Un estudio clínico de fase IIa de mesilato de puesta para inyección en pacientes con linfoma de células T y linfoma cutáneo de células T

Criterios de inclusión:

1. los pacientes son plenamente conscientes del estudio, participan voluntariamente y firman el formulario de consentimiento informado (ICF), pueden comunicarse bien con el investigador y pueden cumplir con las visitas planificadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;
2. edad ≥18 años, hombre o mujer;
3. tener un diagnóstico histológicamente confirmado según los criterios de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisados ​​en 2022, que incluyen, entre otros, los siguientes subtipos:

1) linfoma periférico de células T no específico (PTCLNOS). 2) Linfoma de células T/NK (tipo nasal), 3) Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) 4) Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) 5) Linfoma enteropático de células T (EATL) 6) Linfoma hepatoesplénico de células T (HSTL) 7) Linfoma cutáneo de células T con estadio TNMB IB-IVA 8) Otros subtipos de PTCL (excepto los altamente agresivos) que el investigador cree que son elegibles para inscripción y con el consentimiento del patrocinador; 4. Terapia previa: PTCL en recaída/refractario se refiere a pacientes que han fallado o son intolerantes a al menos una línea de terapia sistémica estándar (≤5 líneas), que debe haber incluido menadiona/pimentasa/ácido levulínico aminidasa en la terapia previa para Linfoma de células NK/T y antraciclinas en tratamiento previo para los otros subtipos (a menos que exista una contraindicación para las antraciclinas). CTCL en recaída/refractario Se refiere a pacientes que han recaído, progresado o no han respondido después del tratamiento adecuado con al menos una terapia sistémica (interferón, retinoides). Las definiciones detalladas de PTCL en recaída/refractario son las siguientes: recaída: progresión de la enfermedad después de que un sujeto haya recibido previamente una terapia de primera línea adecuada para lograr la remisión (incluida la remisión completa y parcial), que incluye:

1. Finalización del tratamiento de acuerdo con los protocolos estándar o convencionales recomendados por la clínica (quimiorradioterapia de primera línea combinada con al menos 2 ciclos del régimen de quimioterapia recomendado para pacientes en etapa temprana; terapia sistémica de primera línea para pacientes con progresión, y al menos 4 ciclos para pacientes que han recibido TCMH para consolidación y al menos 6 ciclos para aquellos que no lo han recibido (al menos 6 ciclos para pacientes sin consolidación de trasplante);
2. Recaen dentro de 1 a 3 años de la remisión y no son aptos o no reciben un autotrasplante de células madre hematopoyéticas como terapia de rescate. Refractario: un sujeto que no ha remitido con una terapia de primera línea adecuada previa, o cuya enfermedad ha progresado dentro de 1 año durante o al final de la terapia adecuada, incluyendo:

(1 Tratamiento de acuerdo con los regímenes estándar o convencionales clínicamente recomendados sin lograr enfermedad estable (SD) en ≥ 2 ciclos de terapia, o remisión parcial (PR) en ≥ 3-4 ciclos de terapia; (2 Si el motivo de la eficacia óptima o el cierre es la progresión de la enfermedad (EP), no se requiere el número de ciclos de terapia (3 Repetir la progresión de la enfermedad después de ≥2 líneas de tratamiento con un régimen estándar o convencional clínicamente recomendado; (4 Pacientes que han recaído después de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas; .

(4) Pacientes con recaída después de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas; 5. Supervivencia esperada> 3 meses. 6; 6. Puntuación ECOG 0-2. 7; 7. los pacientes con PTCL tienen al menos una lesión medible según los criterios de Lugano de 2014 (las lesiones que han recibido radioterapia pueden usarse como lesiones diana si hay evidencia clara de progresión de la enfermedad después de la radioterapia), con una lesión medible definida como: una lesión intraganglionar lesión con un diámetro máximo de >1,5 cm en imágenes transversales de TC; o una lesión extranodal con un diámetro máximo de >1,0 cm; los pacientes con CTCL deben tener una puntuación mSWAT ≥10% con o sin invasión de los ganglios linfáticos sistémicos; 8. Los niveles de función de los órganos deben cumplir los siguientes requisitos: análisis de sangre de rutina (sin factores de crecimiento ni transfusiones de sangre dentro de los 14 días anteriores a la selección): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥80 g/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L (se pueden inscribir pacientes con infiltración de linfoma en la médula ósea ≥50×10^9/L); función hepática y renal: suero ≥10%, suero ≥10%, suero ≥50×10^9/L (pacientes con infiltración de linfoma de médula ósea ≥50×10^9/L). ); función hepática y renal: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) (se puede inscribir TBiL ≤3,0 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert); aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN, o a juicio del investigador, cuando hay infiltración hepática que produce deterioro de la función hepática. Se pueden inscribir ALT, AST y ALP ≤ 5 × LSN; creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault); coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), índice normalizado internacional (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN y fibrinógeno (FIB) ≥ 1,0 g/l; 9. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar que se requiere un método anticonceptivo eficaz (métodos hormonales o de barrera o abstinencia) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del medicamento y no deben estar en período de lactancia.

Criterio de exclusión:

1. pacientes con PTCL leucémico (p. ej., leucemia/linfoma de células T del adulto, etc.), o etapa de leucemia linfomatosa (porcentaje de células de linfoma ≥20% en el examen de médula ósea), o afectación del sistema nervioso central (SNC), o síndrome hemofagocítico concomitante ;
2. tiene antecedentes de alergia a fármacos similares y excipientes del fármaco de prueba;
3. ha recibido cualquier otra terapia antitumoral [incluida quimioterapia con agentes citotóxicos, terapia molecularmente dirigida, inmunoterapia u otras terapias biológicas dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco de prueba, mitomicina o nitrosaminas dentro de las 6 semanas, agentes de molécula pequeña dirigida al menos 2 semanas o al menos 5 intervalos de vida media desde la última dosis, lo que sea más largo, y medicinas tradicionales chinas con indicaciones antitumorales al menos 2 semanas desde la última dosis], y haber recibido el fármaco de prueba dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso de el fármaco de prueba, o tiene antecedentes de hipersensibilidad a fármacos similares y componentes excipientes del fármaco de prueba; o tiene antecedentes de alergia al fármaco de prueba. Las hierbas medicinales chinas con indicaciones antitumorales deben administrarse al menos 2 semanas después de la última dosis] y radioterapia local dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco de prueba;
4. la presencia de una reacción de toxicidad persistente de Grado 2 o superior (estándar CTCAE V5.0) después del tratamiento anterior (quimioterapia o bioterapia o terapia dirigida, etc.), que aún no se ha recuperado al nivel de Grado ≤1 en el momento de la inscripción (con la excepción de la alopecia areata);
5. vacunación con vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o dentro de los 60 días posteriores al final del tratamiento con el fármaco del estudio;
6. ha recibido una transfusión de sangre, trombopoyetina humana recombinante, eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación;
7. antecedentes de trasplante de órgano sólido o alogénico de células madre hematopoyéticas; autotrasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación;
8. pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación: medicamentos que se sabe que son inhibidores/inductores potentes de CYP 3A4, medicamentos que se sabe que prolongan significativamente el período QT;
9. alteraciones electrolíticas no controladas que pueden interferir con la acción de los medicamentos que prolongan el QTc (p. ej., hipocalcemia <1,0 mol/L, hipopotasemia <límite inferior de lo normal, hipomagnesemia <0,5 mmol/L), pero se permite volver a realizar la prueba después de la terapia intervencionista;
10. cirugía mayor (que no sea una biopsia tumoral) dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del primer fármaco de prueba, o el paciente no se ha recuperado y los efectos secundarios de la cirugía no se han estabilizado;
11. Presencia de infección clínica activa no controlada de Grado 2 o superior (criterios CTCAE V5.0) que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico (excepto si la infección del paciente ha sido controlada y aún es necesario mantener el tratamiento antiinfeccioso);
12. Tratamiento con prednisona >10 mg/día [CTCL >20 mg/d (dosis equivalente de prednisona)] dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba, excepto lo siguiente: tratamiento con prednisona tópica, oftálmica, intraarticular, intranasal. y corticosteroides inhalados, uso profiláctico de corticosteroides a corto plazo para el tratamiento, por ejemplo, con medios de contraste;
13. función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca significativa, que incluye, entre otras: 1) infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis viral dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación; sintomáticos que requieren intervención terapéutica por enfermedades cardíacas, como angina inestable, arritmia, etc.; 2) Clase de función cardíaca III a IV (clasificación de función cardíaca de la New York Heart Association NYHA); 3) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50% mediante exploración con radionúclidos cardíacos (MUGA) o ecocardiografía (ECHO) o inferior al límite inferior del valor de la prueba de laboratorio en el centro de investigación; 4) Historia de miocardiopatía persistente, miocardiopatía primaria (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva y miocardiopatía indeterminada); 5) Enfermedad coronaria sintomática en fase de cribado que requiera tratamiento farmacológico; 6) Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del intervalo QTcF o intervalo QT medio corregido (QTcF) >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) en 3 electrocardiogramas (ECG) en reposo durante el período de selección (se requiere volver a realizar la prueba solo si el primer ECG sugiere un QTcF de >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) y se toma en una fecha posterior. 3 valores medios corregidos); antecedentes o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT largo; antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o uso actual de medicamentos antiarrítmicos o dispositivo de desfibrilación implantado para el tratamiento de arritmias ventriculares;
14. Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática) dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
15. pacientes con hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥95 mmHg después de un tratamiento antihipertensivo estandarizado) o diabetes mellitus con control glucémico deficiente (glucemia aleatoria ≥13,9 mmol/L después del tratamiento hipoglucemiante, o HbA1c ≥ 8,5%)
16. antecedentes de fibrosis hepática o cirrosis, o signos y síntomas clínicos que sugieran fibrosis hepática o cirrosis. Enfermedad pulmonar grave (CTCAE V5.0 Clase III-IV);
17. Presencia de un tercer líquido intersticial (p. ej., líquido pleural masivo y ascitis) que no puede controlarse mediante drenaje u otros medios.

18. Combinación de cualquier otra neoplasia maligna (carcinoma cutáneo de células basales o de células epiteliales escamosas no melanótico adecuadamente tratado y efectivamente controlado, o carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma in situ de mama/cuello uterino, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata limitado, otros estadios tratados apropiadamente 1 o cáncer en etapa 2 en remisión completa, o cualquier otro cáncer en remisión completa).

    Virus de la hepatitis B (VHB) (excepto los cánceres en etapa 1 o 2 en remisión completa, o cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante más de 5 años); linfomas del sistema nervioso central primarios o metastásicos conocidos o existentes y sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas;

19. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), excepto en los siguientes pacientes: a) Infección por VHB: positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o del anticuerpo central de la hepatitis B (HbcAb), y luego hepatitis en sangre periférica. B prueba de título de ADN, se puede inscribir ADN del VHB ≤ 1 x 103 copias/ml (o el límite inferior del valor del ensayo); después de la inscripción, se requiere una licencia de titular. Se pueden inscribir pacientes con ADN del VHB ≤1 × 103 copias/ml (o el límite de detección); después de la inscripción, deben continuar el tratamiento antiviral y realizarse una prueba de título de ADN de hepatitis B en cada ciclo; b) Se pueden inscribir pacientes con serología del VHC positiva pero prueba de ARN del VHC negativa. Se pueden inscribir pacientes que sean seropositivos para el VHC pero negativos para el ARN del VHC.

    anticuerpo (HIV-Ab) o anticuerpo anti-espiroqueta de la sífilis (TP-Ab) positivo (los pacientes con anticuerpos contra la sífilis positivos pueden someterse a una prueba de títulos que será sintetizada por el investigador para la inscripción);

20. Antecedentes de enfermedades psiquiátricas, antecedentes familiares de enfermedades psiquiátricas o trastornos del estado de ánimo según lo determine el investigador o el psicólogo [incluidos antecedentes médicamente documentados de episodios depresivos, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, intentos de suicidio o ideación suicida. , o ideación homicida (riesgo inmediato de daño a otros)].

    antecedentes de intentos de suicidio o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de daño a otros), nivel de ansiedad 3 o superior, etc.];

21. Participación en otro estudio clínico y tratamiento con el fármaco del ensayo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del ensayo;
22. Cualquier condición que, a juicio del investigador, sea inestable o pueda poner en riesgo la seguridad del sujeto y su cumplimiento del estudio;
23. Cualquier otro factor que, a juicio del investigador, haga inadecuada la participación en el ensayo.