Eine klinische Phase-IIa-Studie zu Puesta-Mesylat zur Injektion bei Patienten mit T-Zell-Lymphom und kutanem T-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten sind sich der Studie voll bewusst, nehmen freiwillig teil und unterzeichnen das Einverständnisformular (ICF), sind in der Lage, gut mit dem Prüfer zu kommunizieren und sind in der Lage, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
2. im Alter von ≥18 Jahren, männlich oder weiblich;
3. eine histologisch bestätigte Diagnose gemäß den im Jahr 2022 überarbeiteten Klassifizierungskriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Subtypen:

1) peripheres T-Zell-Lymphom unspezifisch (PTCLNOS). 2) NK/T-Zell-Lymphom (nasaler Typ), 3) angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL), 4) anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), 5) enteropathisches T-Zell-Lymphom (EATL), 6) hepatosplenales T-Zell-Lymphom (HSTL) 7) Kutanes T-Zell-Lymphom mit TNMB-Stadium IB-IVA 8) Andere Subtypen von PTCL (außer hochaggressiv), von denen der Prüfer glaubt, dass sie mit Zustimmung des Sponsors für die Einschreibung geeignet sind; 4. Vorherige Therapie: rezidiviertes/refraktäres PTCL bezieht sich auf Patienten, die auf mindestens eine Linie der systemischen Standardtherapie (≤ 5 Linien) versagt haben oder diese nicht vertragen, wobei in der vorherigen Therapie Menadion/Pimentase/Lävulinsäure-Aminidase enthalten sein muss NK/T-Zell-Lymphom und Anthrazykline in der vorherigen Therapie für die anderen Subtypen (es sei denn, es besteht eine Kontraindikation für Anthrazykline). Rezidiviertes/refraktäres CTCL Bezieht sich auf Patienten, die nach einer angemessenen Behandlung mit mindestens einer systemischen Therapie (Interferon, Retinoide) einen Rückfall erlitten haben, eine Progression erlitten haben oder nicht darauf angesprochen haben. Detaillierte Definitionen von rezidiviertem/refraktärem PTCL lauten wie folgt: Rezidiv: Krankheitsprogression, nachdem ein Patient zuvor eine angemessene Erstlinientherapie erhalten hat, um eine Remission (einschließlich vollständiger und teilweiser Remission) zu erreichen, einschließlich:

1. Abschluss der Behandlung gemäß den von der Klinik empfohlenen Standard- oder konventionellen Protokollen (Erstlinien-Radiochemotherapie kombiniert mit mindestens 2 Zyklen des empfohlenen Chemotherapieschemas für Patienten im Frühstadium; systemische Erstlinientherapie für Patienten mit Progression und mindestens 4 Zyklen für Patienten, die eine HSCT zur Konsolidierung erhalten haben, und mindestens 6 Zyklen für diejenigen, die keine HSCT erhalten haben) (mindestens 6 Zyklen für Patienten ohne Transplantatkonsolidierung);
2. Sie erleiden innerhalb von 1–3 Jahren nach der Remission einen Rückfall und sind für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation zur Notfalltherapie nicht geeignet bzw. erhalten diese nicht. Refraktär: ein Patient, der die vorherige adäquate Erstlinientherapie nicht abgebrochen hat oder dessen Krankheit innerhalb eines Jahres während/am Ende der adäquaten Therapie fortgeschritten ist, einschließlich:

(1 Behandlung gemäß klinisch empfohlenen Standard- oder konventionellen Behandlungsschemata ohne Erreichen einer stabilen Erkrankung (SD) in ≥ 2 Therapiezyklen oder einer teilweisen Remission (PR) in ≥ 3-4 Therapiezyklen; (2 Wenn der Grund für eine optimale Wirksamkeit oder Schließung ist Krankheitsprogression (PD), die Anzahl der Therapiezyklen ist nicht erforderlich; .

(4) Patienten mit Rückfall nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation; 5. Erwartetes Überleben > 3 Monate. 6; 6. ECOG-Score 0-2. 7; 7. Patienten mit PTCL haben mindestens eine messbare Läsion gemäß den Lugano-Kriterien von 2014 (Läsionen, die eine Strahlentherapie erhalten haben, können als Zielläsionen verwendet werden, wenn klare Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit nach der Strahlentherapie vorliegen), wobei eine messbare Läsion definiert ist als: eine intranodale Läsion Läsion mit einem maximalen Durchmesser von >1,5 cm auf CT-Schnittbildern; oder eine extranodale Läsion mit einem maximalen Durchmesser von >1,0 cm; Patienten mit CTCL müssen einen mSWAT-Score von ≥ 10 % mit oder ohne systemischer Lymphknoteninvasion haben; 8. Die Organfunktionswerte müssen die folgenden Anforderungen erfüllen: routinemäßige Bluttests (keine Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0×10^9/L; Hämoglobin (HGB) ≥80 g/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10^9/L (Patienten mit Knochenmarkinfiltration von Lymphomen ≥50×10^9/L können aufgenommen werden); Leber- und Nierenfunktion: Serum ≥10 %, Serum ≥10 %, Serum ≥50×10^9/L (Patienten mit Knochenmarkinfiltration von Lymphomen ≥50×10^9/L). ); Leber- und Nierenfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (TBiL ≤ 3,0 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eingeschlossen werden); Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN oder nach Einschätzung des Prüfarztes, wenn eine Leberinfiltration vorliegt, die zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion führt. ALT, AST und ALP ≤ 5 × ULN können eingeschrieben werden; Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemäß der Formel von Cockcroft und Gault); Koagulation: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), International Normalised Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und Fibrinogen (FIB) ≥ 1,0 g/L; 9. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, dass während der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studie eine wirksame Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethoden oder Abstinenz) erforderlich ist; Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Arzneimittels ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen und sie dürfen nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit leukämischem PTCL (z. B. adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom usw.) oder Stadium der lymphomatösen Leukämie (Prozentsatz der Lymphomzellen ≥ 20 % bei der Knochenmarksuntersuchung), oder Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) oder begleitendem hämophagozytischem Syndrom ;
2. eine Vorgeschichte von Allergien gegen ähnliche Medikamente und Hilfsstoffe des Testmedikaments haben;
3. eine andere Antitumortherapie erhalten haben [einschließlich Chemotherapie mit zytotoxischen Wirkstoffen, molekular gezielter Therapie, Immuntherapie oder anderen biologischen Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Testmedikaments, Mitomycin oder Nitrosaminen innerhalb von 6 Wochen, niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe mindestens 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeitintervalle nach der letzten Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und traditionelle chinesische Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis] und das Testmedikament innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung erhalten haben das Testarzneimittel oder eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber ähnlichen Arzneimitteln und Hilfsbestandteilen des Testarzneimittels; oder Sie haben in der Vergangenheit eine Allergie gegen das Testmedikament. Chinesische Kräutermedikamente mit Antitumor-Indikationen sollten mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis verabreicht werden] und eine lokale Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Testmedikaments;
4. das Vorhandensein einer anhaltenden Toxizitätsreaktion vom Grad 2 oder höher (CTCAE V5.0-Standard) nach der vorherigen Behandlung (Chemotherapie oder Biotherapie oder gezielte Therapie usw.), die sich zum Zeitpunkt der Einschreibung noch nicht auf Grad ≤ 1 erholt hat (mit mit Ausnahme von Alopecia areata);
5. Impfung mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder innerhalb von 60 Tagen nach Ende der Behandlung mit dem Studienmedikament;
6. innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine Bluttransfusion, rekombinantes menschliches Thrombopoietin, Erythropoietin oder einen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor erhalten haben;
7. eine Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe oder allogener hämatopoetischer Stammzellen; autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
8. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine der folgenden Behandlungen erhalten haben: Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren/Induktoren von CYP 3A4 sind, Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Periode signifikant verlängern;
9. unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung von QTc-verlängernden Medikamenten beeinträchtigen können (z. B. Hypokalzämie <1,0 mol/L, Hypokaliämie <untere Normgrenze, Hypomagnesiämie <0,5 mmol/L), aber erneute Tests nach einer interventionellen Therapie sind zulässig;
10. größere Operation (außer Tumorbiopsie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfmedikaments oder der Patient hat sich nicht erholt und die Nebenwirkungen der Operation haben sich nicht stabilisiert;
11. Vorliegen einer unkontrollierten aktiven klinischen Infektion vom Grad 2 oder höher (CTCAE V5.0-Kriterien), die eine systemische antiinfektiöse Behandlung erfordert (außer wenn die Infektion des Patienten unter Kontrolle ist und die antiinfektiöse Behandlung weiterhin aufrechterhalten werden muss);
12. Behandlung mit Prednison > 10 mg/Tag [CTCL > 20 mg/Tag (äquivalente Prednisondosis)] innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Testmedikaments, mit Ausnahme der folgenden: Behandlung mit topischer, ophthalmischer, intraartikulärer, intranasaler Behandlung und inhalative Kortikosteroide, kurzzeitige prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung, z. B. mit Kontrastmitteln;
13. beeinträchtigte Herzfunktion oder schwere Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: 1) Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, virale Myokarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; symptomatisch, was eine therapeutische Intervention bei Herzerkrankungen erfordert, wie z. B. instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen usw.; 2) Herzfunktionsklasse III bis IV (Herzfunktionsklassifikation NYHA der New York Heart Association); 3)Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 50 % durch kardiales Radionuklid-Scanning (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO) oder weniger als die Untergrenze des Labortestwerts im Forschungszentrum; 4) Vorgeschichte einer persistierenden Kardiomyopathie, einer primären Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie und unbestimmte Kardiomyopathie); 5) symptomatische koronare Herzkrankheit in der Screening-Phase, die eine pharmakologische Behandlung erfordert; 6) Eine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Verlängerung des QTcF-Intervalls oder ein mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen) in 3 Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs) während des Screening-Zeitraums (ein erneuter Test ist nur erforderlich, wenn Das erste EKG lässt auf einen QTcF von >450 ms (Männer) bzw. >470 ms (Frauen) schließen und wird zu einem späteren Zeitpunkt erstellt. 3 durchschnittliche korrigierte Werte); Vorgeschichte oder bestätigte Familiengeschichte eines langen QT-Syndroms; Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder aktueller Gebrauch von Antiarrhythmika oder implantierten Defibrillationsgeräten zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien;
14. Zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke oder symptomatischer Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
15. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg nach standardisierter blutdrucksenkender Behandlung) oder Diabetes mellitus mit schlechter Blutzuckerkontrolle (zufälliger Blutzucker ≥ 13,9 mmol/l nach hypoglykämischer Behandlung oder HbA1c ≥ 8,5%)
16. eine Vorgeschichte von Leberfibrose oder -zirrhose oder klinische Anzeichen und Symptome, die auf eine Leberfibrose oder -zirrhose hinweisen. Schwere Lungenerkrankung (CTCAE V5.0 Klasse III-IV);
17. Vorhandensein von dritter interstitieller Flüssigkeit (z. B. massive Pleuraflüssigkeit und Aszites), die nicht durch Drainage oder andere Mittel kontrolliert werden kann.

18. Kombination einer anderen bösartigen Erkrankung (angemessen behandeltes und wirksam kontrolliertes nicht-melanotisches kutanes Basalzellkarzinom oder kutanes Plattenepithelkarzinom oder Zervixkarzinom in situ, Karzinom in situ der Brust/des Gebärmutterhalses, oberflächlicher Blasenkrebs, begrenzter Prostatakrebs, anderes angemessen behandeltes Stadium Krebs im Stadium 1 oder Stadium 2 in vollständiger Remission oder jeder andere Krebs in vollständiger Remission).

    Hepatitis-B-Virus (HBV) (mit Ausnahme von Krebserkrankungen im Stadium 1 oder 2 in vollständiger Remission oder anderen Krebsarten, die sich seit mehr als 5 Jahren in vollständiger Remission befinden); bekannte oder bestehende primäre oder metastasierte Lymphome des Zentralnervensystems und Personen mit symptomatischen Hirnmetastasen;

19. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), mit Ausnahme der folgenden Patienten: a) HBV-Infektion: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HbcAb)-Positivität und dann Hepatitis im peripheren Blut B-DNA-Titertest, HBV-DNA ≤ 1 x 103 Kopien/ml (oder die Untergrenze des Testwerts) kann registriert werden; Nach der Immatrikulation ist eine Inhaberlizenz erforderlich. Patienten mit HBV-DNA ≤1×103 Kopien/ml (oder der Nachweisgrenze) können aufgenommen werden; Nach der Einschreibung müssen sie die antivirale Behandlung fortsetzen und sich in jedem Zyklus einem Hepatitis-B-DNA-Titertest unterziehen. b) Patienten mit positiver HCV-Serologie, aber negativem HCV-RNA-Test können aufgenommen werden. Es können Patienten aufgenommen werden, die seropositiv für HCV, aber negativ für HCV-RNA sind.

    Antikörper (HIV-Ab) oder Anti-Syphilis-Spirochäten-Antikörper (TP-Ab) positiv (Patienten mit positivem Syphilis-Antikörper können sich einem Titertest unterziehen, der vom Prüfarzt für die Aufnahme synthetisiert werden muss);

20. Psychiatrische Erkrankungen in der Anamnese, psychiatrische Erkrankungen in der Familie oder Stimmungsstörungen nach Feststellung des Prüfers oder Psychologen [einschließlich medizinisch dokumentierter Vorgeschichte von depressiven Episoden, bipolarer Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, Suizidversuchen oder Suizidgedanken oder Mordgedanken (unmittelbare Gefahr, anderen Schaden zuzufügen)].

    Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder Selbstmordgedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen), Angststufe 3 oder höher usw.];

21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Behandlung mit dem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
22. Jeder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes instabil ist oder die Sicherheit des Probanden und seine/ihre Einhaltung der Studie gefährden kann;
23. Alle anderen Faktoren, die nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme an der Studie unangemessen machen.