Fáze IIa klinické studie puesta mesylátu pro injekci u pacientů s T-buněčným lymfomem a kožním T-buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. pacienti jsou si plně vědomi studie, účastní se dobrovolně a podepisují formulář informovaného souhlasu (ICF), jsou schopni dobře komunikovat se zkoušejícím a jsou schopni dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy studie;
2. ve věku ≥ 18 let, muž nebo žena;
3. mají histologicky potvrzenou diagnózu podle klasifikačních kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) revidovaných v roce 2022, včetně, ale bez omezení na následující podtypy:

1) periferní T-buněčný lymfom nespecifický (PTCLNOS). 2) NK/T-buněčný lymfom (nosní typ), 3) angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL) 4) anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) 5) enteropatický T-buněčný lymfom (EATL) 6) Hepatosplenický T-buněčný lymfom (HSTL) 7) Kožní T-buněčný lymfom s TNMB stadiem IB-IVA 8) Jiné podtypy PTCL (kromě vysoce agresivních), o kterých se zkoušející domnívá, že jsou způsobilé k zařazení a se souhlasem zadavatele; 4. Předchozí terapie: relabující/refrakterní PTCL se týká pacientů, kteří selhali nebo netolerují alespoň jednu linii standardní systémové systémové terapie (≤5 linií), která musí zahrnovat menadion/pimentázu/aminidázu kyseliny levulové v předchozí léčbě NK/T-buněčný lymfom a antracykliny v předchozí léčbě pro ostatní podtypy (pokud neexistuje kontraindikace antracyklinů). Recidivující/refrakterní CTCL Týká se pacientů, kteří relabovali, progredovali nebo nereagovali po adekvátní léčbě alespoň jednou systémovou terapií (interferon, retinoidy). Podrobné definice relabujícího/refrakterního PTCL jsou následující: relaps: progrese onemocnění poté, co subjekt dříve dostal adekvátní terapii první linie k dosažení remise (včetně kompletní a částečné remise), včetně:

1. Dokončení léčby v souladu se standardními nebo konvenčními protokoly doporučenými klinikou (chemoradioterapie první linie kombinovaná s minimálně 2 cykly doporučeného režimu chemoterapie pro pacienty v časném stadiu; systémová terapie první linie pro pacienty s progresí a min. 4 cykly pro pacienty, kteří podstoupili HSCT pro konsolidaci, a alespoň 6 cyklů pro ty, kteří ji nepodstoupili) (nejméně 6 cyklů pro pacienty bez transplantační konsolidace);
2. Relaps během 1-3 let po remisi a nejsou vhodné pro autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk pro záchrannou terapii nebo se u nich nedostává. Refraktérní: jedinec, který neustoupil předchozí adekvátní terapii první volby nebo jehož onemocnění progredovalo během 1 roku během/na konci adekvátní terapie, včetně:

(1 Léčba v souladu s klinicky doporučenými standardními nebo konvenčními režimy bez dosažení stabilního onemocnění (SD) ve ≥ 2 cyklech terapie nebo částečné remise (PR) v ≥ 3-4 cyklech terapie; (2 Pokud je důvodem optimální účinnosti resp. uzavřením je progrese onemocnění (PD), počet cyklů terapie není vyžadován (3 Opakovaná progrese onemocnění po ≥ 2 liniích léčby klinicky doporučeným standardním nebo konvenčním režimem; (4 Pacienti, u kterých došlo k relapsu po autologní transplantaci krvetvorných buněk); .

(4) Pacienti s relapsem po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk; 5. Očekávané přežití > 3 měsíce. 6; 6. ECOG skóre 0-2. 7; 7. pacienti s PTCL mají alespoň jednu měřitelnou lézi podle luganských kritérií z roku 2014 (léze, které byly podrobeny radioterapii, mohou být použity jako cílové léze, pokud je po radioterapii jasný důkaz progrese onemocnění), přičemž měřitelná léze je definována jako: intranodální léze s maximálním průměrem >1,5 cm na CT příčných řezech; nebo extranodální léze s maximálním průměrem >1,0 cm; pacienti s CTCL musí mít skóre mSWAT ≥10 % s nebo bez systémové invaze lymfatických uzlin; 8. Hladiny orgánových funkcí musí splňovat následující požadavky: rutinní krevní testy (žádné růstové faktory nebo krevní transfuze během 14 dnů před screeningem): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×10^9/l; hemoglobin (HGB) ≥80 g/l; počet krevních destiček (PLT) ≥75×10^9/l (mohou být zařazeni pacienti s infiltrací kostní dřeně lymfomem ≥50×10^9/l); funkce jater a ledvin: sérum ≥10 %, sérum ≥10 %, sérum ≥50×10^9/l (pacienti s lymfomem infiltrací kostní dřeně ≥50×10^9/l). ); funkce jater a ledvin: celkový bilirubin v séru ≤1,5 ​​× horní hranice normy (ULN) (TBiL ≤3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem může být zařazen); aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5 × ULN, nebo podle úsudku zkoušejícího, když dojde k infiltraci jater vedoucí k poškození jaterních funkcí. ALT, AST a ALP ≤ 5 × ULN mohou být zapsány; sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce); koagulace: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN a fibrinogen (FIB) ≥ 1,0 g/l; 9. ženy a muži ve fertilním věku by měli souhlasit s tím, že během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie je vyžadována účinná antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​metody nebo abstinence); pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před podáním léku a musí být nekojící.

Kritéria vyloučení:

1. pacienti s leukemickou PTCL (např. leukémie/lymfom T-buněk dospělých atd.) nebo stádium lymfomatózní leukémie (procento buněk lymfomu ≥ 20 % při vyšetření kostní dřeně), nebo postižením centrálního nervového systému (CNS) nebo souběžným hemofagocytárním syndromem ;
2. mít v anamnéze alergie na podobná léčiva a pomocné látky testovaného léčiva;
3. podstoupili jakoukoli jinou protinádorovou léčbu [včetně chemoterapie s cytotoxickými látkami, molekulárně cílené terapie, imunoterapie nebo jiných biologických terapií během 4 týdnů před prvním použitím testovaného léku, mitomycinu nebo nitrosaminů během 6 týdnů, látky cílené na malé molekuly alespoň 2 týdny nebo alespoň 5 poločasů od poslední dávky, podle toho, co je delší, a tradiční čínské léky s protinádorovými indikacemi alespoň 2 týdny od poslední dávky] a dostali testovaný lék během 4 týdnů před prvním použitím testované léčivo nebo mají v anamnéze přecitlivělost na podobná léčiva a pomocné složky testovaného léčiva; nebo máte v anamnéze alergii na testovaný lék. čínské bylinné léky s protinádorovými indikacemi by měly být podávány nejméně 2 týdny po poslední dávce] a lokální radioterapie do 4 týdnů před prvním podáním testovaného léku;
4. přítomnost přetrvávající reakce toxicity stupně 2 nebo vyšší (standard CTCAE V5.0) po předchozí léčbě (chemoterapie nebo bioterapie nebo cílená léčba atd.), která se v době zařazení ještě nezvrátila na úroveň ≤1 (s s výjimkou alopecia areata);
5. vakcinace živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo během 60 dnů po ukončení léčby studovaným léčivem;
6. dostali krevní transfuzi, rekombinantní lidský trombopoetin, erytropoetin nebo faktor stimulující kolonie granulocytů během 2 týdnů před první dávkou hodnoceného léku;
7. anamnéza transplantace pevných orgánů nebo alogenní transplantace krvetvorných buněk; autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou hodnoceného léku;
8. pacienti, kteří během 7 dnů před první dávkou hodnoceného léku podstoupili kteroukoli z následujících léčeb: léky známé jako silné inhibitory/induktory CYP 3A4, léky, o nichž je známo, že významně prodlužují QT období;
9. nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou interferovat s účinkem léků prodlužujících QTc (např. hypokalcémie <1,0 mol/l, hypokalémie <spodní mez normálu, hypomagnezémie <0,5 mmol/l), ale opakované testování po intervenční terapii je povoleno;
10. velký chirurgický zákrok (jiný než biopsie nádoru) během 4 týdnů před podáním prvního zkušebního léku nebo se pacient nezotavil a vedlejší účinky operace se nestabilizovaly;
11. Přítomnost nekontrolované aktivní klinické infekce stupně 2 nebo vyššího (kritéria CTCAE V5.0) vyžadující systémovou protiinfekční léčbu (kromě případů, kdy byla infekce pacienta pod kontrolou a protiinfekční léčbu je stále třeba udržovat);
12. Léčba prednisonem >10 mg/den [CTCL >20 mg/den (ekvivalentní dávka prednisonu)] během 7 dnů před první dávkou testovaného léku, kromě následujících: léčba topickou, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy, krátkodobé profylaktické použití kortikosteroidů pro léčbu, např. s kontrastními látkami;
13. zhoršená srdeční funkce nebo významné srdeční onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující: 1) infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, virová myokarditida během 6 měsíců před screeningem; symptomatické vyžadující terapeutickou intervenci pro srdeční onemocnění, jako je nestabilní angina pectoris, arytmie atd.; 2) Třída srdeční funkce III až IV (klasifikace srdeční funkce podle New York Heart Association NYHA); 3) ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než 50 % podle radionuklidového skenování srdce (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO) nebo nižší než spodní hranice hodnoty laboratorního testu ve výzkumném centru; 4) Anamnéza perzistující kardiomyopatie, primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie a neurčená kardiomyopatie); 5) Fáze screeningu symptomatické koronární srdeční choroby vyžadující farmakologickou léčbu; 6) Anamnéza klinicky významného prodloužení intervalu QTcF nebo průměrného korigovaného intervalu QT (QTcF) > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (ženy) na 3 elektrokardiogramech (EKG) v klidu během období screeningu (opakované testování je nutné pouze v případě, že první EKG naznačuje QTcF > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (ženy)) a je pořízeno později. 3 průměrné korigované hodnoty); anamnéza nebo potvrzená rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu; anamnéza klinicky významné komorové arytmie nebo současné užívání antiarytmik nebo implantovaného defibrilačního přístroje k léčbě komorových arytmií;
14. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky nebo symptomatické plicní embolie) během 6 měsíců před screeningem;
15. pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥95 mmHg po standardní antihypertenzní léčbě) nebo diabetes mellitus se špatnou kontrolou glykémie (náhodná hladina glukózy v krvi ≥13,9 mmol/l po hypoglykemické léčbě nebo HbA1c ≥ 8,5 %)
16. anamnéza jaterní fibrózy nebo cirhózy nebo klinické známky a příznaky naznačující jaterní fibrózu nebo cirhózu. Závažné onemocnění plic (CTCAE V5.0 třída III-IV);
17. Přítomnost třetí intersticiální tekutiny (např. masivní pleurální tekutina a ascites), kterou nelze kontrolovat drenáží nebo jinými prostředky.

18. Kombinace jakékoli jiné malignity (adekvátně léčený a účinně kontrolovaný nemelanotický kožní bazocelulární nebo kožní spinocelulární karcinom nebo cervikální karcinom in situ, karcinom in situ prsu/cervixu, povrchový karcinom močového měchýře, omezený karcinom prostaty, jiné vhodně léčené stadium 1 nebo rakovina stadia 2 v kompletní remisi nebo jakákoli jiná rakovina v kompletní remisi).

    Virus hepatitidy B (HBV) (kromě rakoviny stadia 1 nebo stadia 2 v kompletní remisi nebo jakékoli jiné rakoviny, která je v kompletní remisi déle než 5 let); známé nebo existující primární nebo metastatické lymfomy centrálního nervového systému a subjekty se symptomatickými mozkovými metastázami;

19. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), s výjimkou následujících pacientů: a) infekce HBV: pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg) nebo jádrových protilátek proti hepatitidě B (HbcAb) a poté hepatitida periferní krve B Test titru DNA, HBV DNA ≤ 1 x 103 kopií/ml (nebo spodní hranice hodnoty testu) lze zapsat; po zápisu je vyžadována licence držitele. Mohou být zařazeni pacienti s HBV DNA ≤ 1×103 kopií/ml (nebo limitem detekce); po zařazení musí pokračovat v antivirové léčbě a každý cyklus podstoupit test titru DNA hepatitidy B; b) Mohou být zařazeni pacienti s pozitivní sérologií HCV, ale negativním testem HCV RNA. Mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou séropozitivní na HCV, ale negativní na HCV RNA.

    protilátka (HIV-Ab) nebo protilátka proti syfilis spirochétě (TP-Ab) pozitivní (pacienti s pozitivní protilátkou proti syfilis mohou podstoupit titrový test, který má být syntetizován zkoušejícím pro zařazení);

20. Psychiatrické onemocnění v anamnéze, rodinná anamnéza psychiatrického onemocnění nebo poruchy nálady podle zjištění zkoušejícího nebo psychologa [včetně lékařsky zdokumentované anamnézy depresivních epizod, bipolární poruchy (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, sebevražedných pokusů nebo sebevražedných myšlenek , nebo vražedné myšlenky (bezprostřední riziko poškození ostatních)].

    anamnéza pokusů o sebevraždu nebo sebevražedných myšlenek nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko poškození ostatních), úroveň úzkosti 3 nebo vyšší atd.];

21. Účast v další klinické studii a léčba zkušebním lékem během 4 týdnů před první dávkou zkušebního léku;
22. Jakýkoli stav, který je podle úsudku zkoušejícího nestabilní nebo může ohrozit bezpečnost subjektu a jeho soulad se studií;
23. Jakékoli další faktory, které podle názoru zkoušejícího činí účast ve studii nevhodnou.