Une étude clinique de phase IIa sur le mésylate de Puesta pour injection chez des patients atteints de lymphome à cellules T et de lymphome cutané à cellules T

Critère d'intégration:

1. les patients sont pleinement au courant de l'étude, participent volontairement et signent le formulaire de consentement éclairé (ICF), sont capables de bien communiquer avec l'investigateur et sont capables de se conformer aux visites planifiées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude ;
2. âgé de ≥18 ans, homme ou femme ;
3. avoir un diagnostic confirmé histologiquement selon les critères de classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) tels que révisés en 2022, y compris, mais sans s'y limiter, les sous-types suivants :

1) lymphome périphérique à cellules T non spécifique (PTCLNOS). 2) Lymphome à cellules T/NK (type nasal), 3) Lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL) 4) Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) 5) Lymphome à cellules T entéropathique (EATL) 6) Lymphome à cellules T hépatosplénique (HSTL) 7) Lymphome cutané à cellules T avec stade TNMB IB-IVA 8) Autres sous-types de PTCL (sauf très agressif) que l'enquêteur estime éligibles à l'inscription et avec le consentement du promoteur ; 4. Traitement antérieur : PTCL en rechute/réfractaire fait référence aux patients qui ont échoué ou qui sont intolérants à au moins une ligne de traitement systémique systémique standard (≤ 5 lignes), qui doit avoir inclus de la ménadione/pimentase/acide lévulinique aminidase dans un traitement antérieur pour Lymphome à cellules NK/T et anthracyclines en traitement antérieur pour les autres sous-types (sauf contre-indication aux anthracyclines). CTCL en rechute/réfractaire Désigne les patients qui ont rechuté, ont progressé ou n'ont pas répondu après un traitement adéquat avec au moins un traitement systémique (interféron, rétinoïdes). Les définitions détaillées du PTCL en rechute/réfractaire sont les suivantes : rechute : progression de la maladie après qu'un sujet a préalablement reçu un traitement de première intention adéquat pour obtenir une rémission (y compris une rémission complète et partielle), notamment :

1. Achèvement du traitement conformément aux protocoles standards ou conventionnels recommandés par la clinique (chimiothérapie de première intention associée à au moins 2 cycles du schéma de chimiothérapie recommandé pour les patients à un stade précoce ; traitement systémique de première intention pour les patients en progression, et au moins 4 cycles pour les patients ayant reçu une HSCT pour consolidation, et au moins 6 cycles pour ceux qui ne l'ont pas fait) (Au moins 6 cycles pour les patients sans consolidation de greffe) ;
2. Rechute dans les 1 à 3 ans suivant la rémission et ne sont pas adaptés ou ne reçoivent pas de greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques pour un traitement de secours. Réfractaire : un sujet qui n'a pas connu de rémission après un traitement adéquat de première intention ou dont la maladie a progressé en moins d'un an pendant/à la fin d'un traitement adéquat, y compris :

(1 Traitement conformément aux schémas thérapeutiques standards ou conventionnels cliniquement recommandés sans atteindre une maladie stable (SD) en ≥ 2 cycles de traitement, ou une rémission partielle (RP) en ≥ 3-4 cycles de traitement ; (2 Si la raison de l'efficacité optimale ou la fermeture est une progression de la maladie (PD), le nombre de cycles de traitement n'est pas nécessaire ; (3 Répéter la progression de la maladie après ≥ 2 lignes de traitement avec un schéma thérapeutique standard ou conventionnel cliniquement recommandé ; (4 Patients qui ont rechuté après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues .

(4) Patients présentant une rechute après une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques ; 5. Survie attendue > 3 mois. 6 ; 6. Score ECOG 0-2. 7; 7. les patients atteints de PTCL ont au moins une lésion mesurable selon les critères de Lugano 2014 (les lésions ayant reçu une radiothérapie peuvent être utilisées comme lésions cibles s'il existe des preuves claires de progression de la maladie après radiothérapie), avec une lésion mesurable définie comme : une lésion intranodale lésion d'un diamètre maximum de > 1,5 cm sur les images CT transversales ; ou une lésion extraganglionnaire d'un diamètre maximum > 1,0 cm ; les patients atteints de CTCL doivent avoir un score mSWAT ≥ 10 % avec ou sans invasion systémique des ganglions lymphatiques ; 8. Les niveaux de fonction des organes doivent répondre aux exigences suivantes : tests sanguins de routine (pas de facteurs de croissance ni de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le dépistage) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0×10^9/L ; hémoglobine (HGB) ≥80 g/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥75×10^9/L (les patients présentant une infiltration médullaire d'un lymphome ≥50×10^9/L peuvent être inscrits) ; fonction hépatique et rénale : sérum ≥10 %, sérum ≥10 %, sérum ≥50×10^9/L (patients présentant une infiltration médullaire d'un lymphome ≥50×10^9/L). ); fonction hépatique et rénale : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (TBiL ≤ 3,0 × LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inscrits) ; aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN, ou selon le jugement de l'investigateur, en cas d'infiltration hépatique entraînant une insuffisance hépatique. ALT, AST et ALP ≤ 5 × LSN peuvent être inscrits ; créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 50 ml/min (selon la formule de Cockcroft et Gault) ; coagulation : temps de céphaline activée (APTT), rapport international normalisé (INR) et temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN et fibrinogène (FIB) ≥ 1,0 g/L ; 9. les femmes et les hommes en âge de procréer doivent convenir qu'une contraception efficace (méthodes hormonales ou barrières ou abstinence) est requise pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude ; Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'administration du médicament et doivent être non allaitantes.

Critère d'exclusion:

1. patients atteints de PTCL leucémique (par exemple, leucémie/lymphome à cellules T de l'adulte, etc.), ou de stade de leucémie lymphomateuse (pourcentage de cellules de lymphome ≥ 20 % à l'examen de la moelle osseuse), ou d'atteinte du système nerveux central (SNC), ou d'un syndrome hémophagocytaire concomitant. ;
2. avez des antécédents d'allergie à des médicaments et excipients similaires du médicament testé ;
3. avoir reçu tout autre traitement antitumoral [y compris une chimiothérapie avec des agents cytotoxiques, une thérapie moléculaire ciblée, une immunothérapie ou d'autres thérapies biologiques dans les 4 semaines précédant la première utilisation du médicament testé, de la mitomycine ou des nitrosamines dans les 6 semaines, des agents ciblés sur les petites molécules au moins 2 semaines ou au moins 5 intervalles de demi-vie à compter de la dernière dose, selon la période la plus longue, et les médicaments traditionnels chinois ayant des indications antitumorales à au moins 2 semaines à compter de la dernière dose], et avoir reçu le médicament testé dans les 4 semaines précédant la première utilisation de le médicament testé, ou avez des antécédents d'hypersensibilité à des médicaments similaires et aux composants excipients du médicament testé ; ou avez des antécédents d'allergie au médicament testé. Les plantes médicinales chinoises ayant des indications antitumorales doivent être administrées au moins 2 semaines après la dernière dose], et la radiothérapie locale dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament testé ;
4. la présence d'une réaction toxique persistante de grade 2 ou supérieur (norme CTCAE V5.0) après le traitement précédent (chimiothérapie ou biothérapie ou thérapie ciblée, etc.), qui n'est pas encore revenue au niveau de grade ≤ 1 au moment de l'inscription (avec à l'exception de la pelade);
5. vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement avec le médicament à l'étude ;
6. avoir reçu une transfusion sanguine, une thrombopoïétine humaine recombinante, de l'érythropoïétine ou un facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament expérimental ;
7. des antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ; greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 3 mois précédant la première dose du médicament expérimental ;
8. les patients qui ont reçu l'un des traitements suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament expérimental : médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs/inducteurs du CYP 3A4, médicaments connus pour prolonger considérablement la période QT ;
9. troubles électrolytiques incontrôlés qui peuvent interférer avec l'action des médicaments prolongeant l'intervalle QTc (par exemple, hypocalcémie <1,0 mol/L, hypokaliémie <limite inférieure de la normale, hypomagnésémie <0,5 mmol/L), mais un nouveau test après un traitement interventionnel est autorisé ;
10. intervention chirurgicale majeure (autre qu'une biopsie tumorale) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament d'essai, ou le patient ne s'est pas rétabli et les effets secondaires de la chirurgie ne se sont pas stabilisés ;
11. Présence d'une infection clinique active non contrôlée de grade 2 ou supérieur (critères CTCAE V5.0) nécessitant un traitement anti-infectieux systémique (sauf si l'infection du patient a été contrôlée et que le traitement anti-infectieux doit toujours être maintenu) ;
12. Traitement par prednisone > 10 mg/jour [CTCL > 20 mg/j (dose équivalente de prednisone)] dans les 7 jours précédant la première dose du médicament testé, à l'exception des cas suivants : traitement par voie topique, ophtalmique, intra-articulaire, intranasale. et corticostéroïdes inhalés, utilisation prophylactique à court terme de corticostéroïdes pour le traitement, par exemple avec des produits de contraste ;
13. altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque importante, y compris, mais sans s'y limiter : 1) infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, myocardite virale dans les 6 mois précédant le dépistage ; symptomatique nécessitant une intervention thérapeutique pour une maladie cardiaque, telle qu'une angine instable, une arythmie, etc. ; 2) Classe de fonction cardiaque III à IV (classification de la fonction cardiaque de la New York Heart Association NYHA) ; 3) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 % par scintigraphie cardiaque (MUGA) ou échocardiographie (ECHO) ou inférieure à la limite inférieure de la valeur du test de laboratoire au centre de recherche ; 4) Antécédents de cardiomyopathie persistante, de cardiomyopathie primaire (par exemple, cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive et cardiomyopathie indéterminée) ; 5) Maladie coronarienne symptomatique en phase de dépistage nécessitant un traitement pharmacologique ; 6) Des antécédents d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF ou d'intervalle QT moyen corrigé (QTcF) > 450 ms (hommes) ou > 470 ms (femmes) sur 3 électrocardiogrammes (ECG) au repos pendant la période de dépistage (un nouveau test n'est requis que si le premier ECG suggère un QTcF > 450 msec (hommes) ou > 470 msec (femmes)) et est réalisé à une date ultérieure. 3 valeurs moyennes corrigées) ; antécédents ou antécédents familiaux confirmés de syndrome du QT long ; antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou utilisation actuelle de médicaments antiarythmiques ou d'un dispositif de défibrillation implanté pour le traitement des arythmies ventriculaires ;
14. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique) dans les 6 mois précédant le dépistage ;
15. patients présentant une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 95 mmHg après un traitement antihypertenseur standardisé) ou un diabète sucré avec un mauvais contrôle glycémique (glycémie aléatoire ≥ 13,9 mmol/L après un traitement hypoglycémique, ou HbA1c ≥ 8,5%)
16. des antécédents de fibrose hépatique ou de cirrhose, ou des signes et symptômes cliniques évocateurs d'une fibrose hépatique ou d'une cirrhose. Maladie pulmonaire grave (CTCAE V5.0 Classe III-IV) ;
17. Présence d'un troisième liquide interstitiel (par exemple, liquide pleural massif et ascite) qui ne peut pas être contrôlé par drainage ou par d'autres moyens.

18. Combinaison de toute autre tumeur maligne (carcinome basocellulaire cutané non mélanique ou carcinome épithélial cutané non mélanique ou carcinome cervical in situ, carcinome in situ du sein/du col de l'utérus, cancer superficiel de la vessie, cancer limité de la prostate, autre stade de traitement approprié) cancer de stade 1 ou 2 en rémission complète, ou tout autre cancer en rémission complète).

    Virus de l'hépatite B (VHB) (sauf les cancers de stade 1 ou 2 en rémission complète, ou tout autre cancer en rémission complète depuis plus de 5 ans) ; lymphomes primaires ou métastatiques du système nerveux central connus ou existants et sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques ;

19. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), sauf pour les patients suivants : a) Infection par le VHB : positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) ou de l'anticorps central de l'hépatite B (HbcAb), puis hépatite du sang périphérique Test de titre d'ADN B, ADN du VHB ≤ 1 x 103 copies/ml (ou la limite inférieure de la valeur du test) peut être inscrit ; après l'inscription, un permis de conduire est requis. Les patients avec un ADN du VHB ≤ 1 × 103 copies/ml (ou la limite de détection) peuvent être inscrits ; après l'inscription, ils doivent poursuivre le traitement antiviral et subir un test de titre ADN de l'hépatite B à chaque cycle ; b) Les patients présentant une sérologie VHC positive mais un test ARN VHC négatif peuvent être inscrits. Les patients séropositifs pour le VHC mais négatifs pour l'ARN du VHC peuvent être inscrits.

    anticorps (VIH-Ab) ou anticorps anti-syphilis spirochète (TP-Ab) positif (les patients avec des anticorps anti-syphilis positifs peuvent subir un test de titre à synthétiser par l'investigateur pour l'inscription) ;

20. Antécédents de maladie psychiatrique, antécédents familiaux de maladie psychiatrique ou troubles de l'humeur déterminés par l'investigateur ou le psychologue [y compris des antécédents médicalement documentés d'épisodes dépressifs, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, de tentatives suicidaires ou d'idées suicidaires , ou idées homicides (risque immédiat de préjudice à autrui)].

    antécédents de tentatives de suicide ou d'idées suicidaires, ou d'idées homicides (risque immédiat de préjudice à autrui), niveau d'anxiété 3 ou plus, etc.] ;

21. Participation à une autre étude clinique et traitement avec le médicament d'essai dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament d'essai ;
22. Toute condition qui, de l'avis de l'enquêteur, est instable ou peut compromettre la sécurité du sujet et son adhésion à l'étude ;
23. Tout autre facteur qui, de l'avis de l'enquêteur, rend la participation à l'essai inappropriée.