Badanie kliniczne fazy IIa mesylanu Puesta do wstrzykiwań u pacjentów z chłoniakiem z komórek T i chłoniakiem skórnym z komórek T

Kryteria przyjęcia:

1. pacjenci są w pełni świadomi badania, biorą w nim udział dobrowolnie i podpisują formularz świadomej zgody (ICF), potrafią dobrze porozumieć się z badaczem i są w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych;
2. w wieku ≥18 lat, mężczyzna lub kobieta;
3. mają histologicznie potwierdzoną diagnozę zgodnie z kryteriami klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) zmienionymi w 2022 r., obejmującymi między innymi następujące podtypy:

1) chłoniak nieswoisty z obwodowych komórek T (PTCLNOS). 2) chłoniak NK/T-komórkowy (typ nosowy), 3) angioimmunoblastyczny chłoniak T-komórkowy (AITL) 4) anaplastyczny chłoniak z dużych komórek (ALCL) 5) enteropatyczny chłoniak T-komórkowy (EATL) 6) chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (HSTL) 7) Chłoniak skórny z komórek T w stopniu zaawansowania TNMB IB-IVA 8) Inne podtypy PTCL (z wyjątkiem wysoce agresywnych), które zdaniem badacza kwalifikują się do włączenia i za zgodą sponsora; 4. Wcześniejsze leczenie: nawrotowy/oporny na leczenie PTCL odnosi się do pacjentów, u których nie powiodło się lub nie tolerują co najmniej jednej linii standardowego leczenia ogólnoustrojowego (≤5 linii), które wymagało włączenia do wcześniejszej terapii menadionu/pimentazy/aminidazy kwasu lewulinowego Chłoniak z komórek NK/T i antracykliny we wcześniejszej terapii pozostałych podtypów (chyba że istnieje przeciwwskazanie do stosowania antracyklin). Nawrotowy/oporny na leczenie CTCL Dotyczy pacjentów, u których wystąpił nawrót, progresja lub brak odpowiedzi na odpowiednie leczenie co najmniej jedną terapią ogólnoustrojową (interferon, retinoidy). Szczegółowe definicje nawrotowej/opornej na leczenie PTCL są następujące: nawrót: progresja choroby po wcześniejszym otrzymaniu przez pacjenta odpowiedniego leczenia pierwszego rzutu w celu uzyskania remisji (w tym remisji całkowitej i częściowej), w tym:

1. Zakończenie leczenia zgodnie ze standardowymi lub konwencjonalnymi protokołami zalecanymi przez klinikę (chemioradioterapia pierwszego rzutu w połączeniu z co najmniej 2 cyklami zalecanej chemioterapii u chorych we wczesnym stadium; leczenie systemowe pierwszego rzutu u chorych z progresją oraz co najmniej 4 cykle w przypadku pacjentów, którzy otrzymali HSCT w celu konsolidacji i co najmniej 6 cykli w przypadku pacjentów, którzy nie otrzymali) (Co najmniej 6 cykli w przypadku pacjentów bez konsolidacji przeszczepu);
2. Nawrót w ciągu 1-3 lat od remisji i nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych lub nie otrzymują ich w ramach terapii ratunkowej. Oporny na leczenie: pacjent, u którego nie nastąpiła remisja po wcześniejszej odpowiedniej terapii pierwszego rzutu lub u którego choroba uległa postępowi w ciągu 1 roku w trakcie lub po zakończeniu odpowiedniej terapii, w tym:

(1 Leczenie zgodnie z klinicznie zalecanymi standardowymi lub konwencjonalnymi schematami bez osiągnięcia stabilnej choroby (SD) w ≥ 2 cyklach terapii lub częściowej remisji (PR) w ≥ 3-4 cyklach terapii; (2 Jeżeli powodem optymalnej skuteczności lub zamknięciem jest progresja choroby (PD), nie jest wymagana liczba cykli leczenia (3 Powtórzenie progresji choroby po ≥2 liniach leczenia według klinicznie zalecanego standardowego lub konwencjonalnego schematu; (4 Pacjenci, u których wystąpił nawrót po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych). .

(4) Pacjenci z nawrotem po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych; 5. Oczekiwane przeżycie > 3 miesiące. 6; 6. Wynik ECOG 0-2. 7; 7. u pacjentów z PTCL występuje co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów z Lugano z 2014 r. (zmiany poddane radioterapii można uznać za zmiany docelowe, jeśli istnieją wyraźne dowody na progresję choroby po radioterapii), przy czym zmianę mierzalną definiuje się jako: zmianę wewnątrzwęzłową zmiana o maksymalnej średnicy >1,5 cm na obrazach przekrojowych CT; lub zmiana pozawęzłowa o maksymalnej średnicy >1,0 cm; pacjenci z CTCL muszą mieć wynik mSWAT ≥10% z lub bez zajęcia węzłów chłonnych układowych; 8. Poziom czynności narządów musi spełniać następujące wymagania: rutynowe badania krwi (brak czynników wzrostu i transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥80 g/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10^9/l (można włączyć pacjentów z naciekiem chłoniaka w szpiku kostnym ≥50×10^9/l); czynność wątroby i nerek: surowica ≥10%, surowica ≥10%, surowica ≥50×10^9/L (pacjenci z naciekiem chłoniaka w szpiku kostnym ≥50×10^9/L). ); czynność wątroby i nerek: można włączyć bilirubinę całkowitą w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) (TBiL ≤3,0 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta); aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × GGN lub, w ocenie badacza, gdy występuje naciek w wątrobie skutkujący zaburzeniami czynności wątroby. można włączyć ALT, AST i ALP ≤ 5 × GGN; kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min (wg wzoru Cockcrofta i Gaulta); krzepnięcie: czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN oraz fibrynogen (FIB) ≥ 1,0 g/L; 9. kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni zgodzić się, że w trakcie badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu wymagana jest skuteczna antykoncepcja (metody hormonalne, barierowe lub abstynencja); Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed podaniem leku i nie mogą być w okresie laktacji.

Kryteria wyłączenia:

1. pacjenci z białaczką PTCL (np. białaczka/chłoniak z komórek T u dorosłych itp.) lub w stadium białaczki chłoniakowej (odsetek komórek chłoniaka ≥20% w badaniu szpiku kostnego) lub z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub współistniejącym zespołem hemofagocytarnym ;
2. mieć w przeszłości alergię na podobne leki i substancje pomocnicze badanego leku;
3. otrzymali jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową [w tym chemioterapię z użyciem środków cytotoksycznych, terapię celowaną molekularnie, immunoterapię lub inne terapie biologiczne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku, mitomycynę lub nitrozoaminy w ciągu 6 tygodni, leki drobnocząsteczkowe co najmniej 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, oraz tradycyjnych chińskich leków ze wskazaniami przeciwnowotworowymi co najmniej 2 tygodnie od ostatniej dawki] i otrzymali badany lek w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem na badany lek lub u pacjenta występowała w przeszłości nadwrażliwość na podobne leki i składniki pomocnicze leku badanego; lub masz w przeszłości alergię na badany lek. Chińskie leki ziołowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi należy podawać co najmniej 2 tygodnie po ostatniej dawce], a miejscową radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
4. obecność utrzymującej się reakcji toksycznej stopnia 2. lub wyższego (norma CTCAE V5.0) po poprzednim leczeniu (chemioterapia, bioterapia lub terapia celowana itp.), która w momencie włączenia do badania nie powróciła jeszcze do stopnia ≤1 (z z wyjątkiem łysienia plackowatego);
5. szczepienie żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub w ciągu 60 dni od zakończenia leczenia badanym lekiem;
6. otrzymali transfuzję krwi, rekombinowaną ludzką trombopoetynę, erytropoetynę lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
7. przebyty przeszczep narządu litego lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych; autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
8. pacjenci, którzy otrzymali którykolwiek z poniższych sposobów leczenia w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku: leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami/induktorami CYP 3A4, leki, o których wiadomo, że znacząco wydłużają okres QT;
9. niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą zakłócać działanie leków wydłużających odstęp QTc (np. hipokalcemia <1,0 mol/l, hipokaliemia <dolna granica normy, hipomagnezemia <0,5 mmol/l), ale dopuszczalne jest ponowne badanie po leczeniu interwencyjnym;
10. poważny zabieg chirurgiczny (inny niż biopsja guza) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego próbnego leku lub stan pacjenta nie powrócił do zdrowia, a skutki uboczne operacji nie ustabilizowały się;
11. Obecność niekontrolowanego, aktywnego zakażenia klinicznego stopnia 2. lub wyższego (kryteria CTCAE V5.0), wymagającego ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego (z wyjątkiem sytuacji, gdy infekcja pacjenta została opanowana i leczenie przeciwinfekcyjne nadal wymaga utrzymania);
12. Leczenie prednizonem >10 mg/dzień [CTCL >20 mg/d (równoważna dawka prednizonu)] w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem następujących: leczenie miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewnych kortykosteroidów, krótkotrwałe profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów w leczeniu, np. środkami kontrastowymi;
13. upośledzona czynność serca lub istotna choroba serca, w tym między innymi: 1) zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, wirusowe zapalenie mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; objawowe wymagające interwencji terapeutycznej w przypadku chorób serca, takich jak niestabilna dławica piersiowa, arytmia itp.; 2) Klasa czynności serca III do IV (klasyfikacja czynności serca New York Heart Association NYHA); 3)frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż 50% w badaniu radionuklidowym serca (MUGA) lub echokardiografii (ECHO) lub mniejsza niż dolna granica wartości badania laboratoryjnego w ośrodku badawczym; 4) Przewlekła kardiomiopatia w wywiadzie, kardiomiopatia pierwotna (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia restrykcyjna i nieokreślona kardiomiopatia); 5) Objawowa choroba niedokrwienna serca w fazie przesiewowej wymagająca leczenia farmakologicznego; 6) Klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTcF w wywiadzie lub średni skorygowany odstęp QT (QTcF) >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety) na 3 elektrokardiogramach (EKG) w spoczynku podczas okresu przesiewowego (ponowne badanie jest wymagane tylko wtedy, gdy pierwsze EKG sugeruje QTcF >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety)) i jest wykonywane w późniejszym terminie. 3 średnie wartości skorygowane); wywiad lub potwierdzony wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT; klinicznie istotna arytmia komorowa w wywiadzie lub aktualne stosowanie leków antyarytmicznych lub wszczepionego urządzenia defibrylacyjnego w leczeniu komorowych zaburzeń rytmu;
14. Udar naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
15. pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (definiowanym jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥95 mmHg po standardowym leczeniu przeciwnadciśnieniowym) lub cukrzycą ze słabą kontrolą glikemii (przypadkowe stężenie glukozy we krwi ≥13,9 mmol/l po leczeniu hipoglikemicznym lub HbA1c ≥ 8,5%)
16. zwłóknienie lub marskość wątroby w wywiadzie lub objawy kliniczne sugerujące zwłóknienie lub marskość wątroby. Ciężka choroba płuc (klasa III-IV CTCAE V5.0);
17. Obecność trzeciego płynu śródmiąższowego (np. masywnego płynu opłucnowego i wodobrzusza), którego nie można opanować drenażem ani innymi metodami.

18. Połączenie dowolnego innego nowotworu złośliwego (odpowiednio leczony i skutecznie kontrolowany, nieczerniakowy rak podstawnokomórkowy skóry lub płaskonabłonkowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ, rak in situ piersi/szyjki macicy, powierzchowny rak pęcherza moczowego, ograniczony rak prostaty, inny odpowiednio leczony etap) nowotwór w stadium 1 lub 2 w całkowitej remisji lub jakikolwiek inny nowotwór w całkowitej remisji).

    wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) (z wyjątkiem nowotworów w stadium 1 lub stadium 2, w których występuje całkowita remisja, lub każdego innego nowotworu, w którym całkowita remisja trwa dłużej niż 5 lat); znane lub istniejące pierwotne lub przerzutowe chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego oraz pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu;

19. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem następujących pacjentów: a) zakażenie HBV: dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbcAb), a następnie zapalenie wątroby we krwi obwodowej B można włączyć test miana DNA, HBV DNA ≤ 1 x 103 kopii/ml (lub dolna granica wartości testu); po zarejestrowaniu wymagana jest licencja posiadacza. Do badania można włączyć pacjentów z DNA HBV ≤1×103 kopii/ml (lub granicą wykrywalności); po przyjęciu muszą kontynuować leczenie przeciwwirusowe i w każdym cyklu badać miano DNA wirusa zapalenia wątroby typu B; b) Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z dodatnią serologią HCV, ale ujemnym wynikiem testu na HCV RNA. Do badania można włączyć pacjentów, którzy są seropozytywni pod względem HCV, ale ujemni pod względem RNA HCV.

    dodatni wynik testu na obecność przeciwciał (HIV-Ab) lub przeciwciał przeciwko krętkowi kiły (TP-Ab) (pacjenci z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała kiły mogą zostać poddani badaniu miana, które badacz zsyntetyzuje w celu włączenia do badania);

20. Historia chorób psychicznych, historia chorób psychicznych w rodzinie lub zaburzenia nastroju określone przez badacza lub psychologa [w tym udokumentowana medycznie historia epizodów depresyjnych, choroby afektywnej dwubiegunowej (I lub II), zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, schizofrenii, prób samobójczych lub myśli samobójczych lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)].

    historia prób samobójczych lub myśli samobójczych lub myśli samobójczych (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym), poziom lęku 3 lub wyższy itp.];

21. Udział w innym badaniu klinicznym i leczenie lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badanego;
22. Każdy stan, który w ocenie badacza jest niestabilny lub może zagrażać bezpieczeństwu uczestnika i jego przestrzeganiu zasad badania;
23. Wszelkie inne czynniki, które w opinii badacza powodują, że udział w badaniu jest nieodpowiedni.