En fase IIa klinisk studie av Puesta Mesylate for injeksjon hos pasienter med T-celle lymfom og kutant T-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

1. pasienter er fullstendig klar over studien, deltar frivillig og signerer skjemaet for informert samtykke (ICF), er i stand til å kommunisere godt med etterforskeren og er i stand til å overholde de planlagte besøkene, behandlingsplanene, laboratorietester og andre studieprosedyrer;
2. alder ≥18 år, mann eller kvinne;
3. har en histologisk bekreftet diagnose i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifiseringskriterier som revidert i 2022, inkludert, men ikke begrenset til, følgende undertyper:

1) perifert T-celle lymfom ikke-spesifikt (PTCLNOS). 2) NK/T-celle lymfom (nesetype), 3) angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) 4) anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) 5) enteropatisk T-celle lymfom (EATL) 6) Hepatosplenisk T-celle lymfom (HSTL) 7) Kutant T-celle lymfom med TNMB stadium IB-IVA 8) Andre undertyper av PTCL (unntatt svært aggressive) som etterforskeren mener er kvalifisert for registrering og med samtykke fra sponsor; 4. Tidligere terapi: residiverende/refraktær PTCL refererer til pasienter som har mislyktes eller er intolerante overfor minst én linje med standard systemisk terapi (≤5 linjer), som må ha inkludert menadion/pimentase/levulinsyreaminidase i tidligere behandling for NK/T-celle lymfom og antracykliner i tidligere behandling for de andre subtypene (med mindre det er kontraindikasjon mot antracykliner). Residiverende/refraktær CTCL Refererer til pasienter som har fått tilbakefall, progredierte eller ikke responderte etter adekvat behandling med minst én systemisk terapi (interferon, retinoider). Detaljerte definisjoner av residiverende/refraktær PTCL er som følger: tilbakefall: sykdomsprogresjon etter at en pasient tidligere har mottatt adekvat førstelinjebehandling for å oppnå remisjon (inkludert fullstendig og delvis remisjon), inkludert:

1. Fullføring av behandling i samsvar med standard eller konvensjonelle protokoller anbefalt av klinikken (førstelinje kjemoradioterapi kombinert med minst 2 sykluser av anbefalt kjemoterapiregime for tidlig stadium pasienter; førstelinje systemisk terapi for pasienter med progresjon, og minst 4 sykluser for pasienter som har mottatt HSCT for konsolidering, og minst 6 sykluser for de som ikke har fått det) (Minst 6 sykluser for pasienter uten transplantasjonskonsolidering);
2. Tilbakefall innen 1-3 år etter remisjon og er ikke egnet for eller mottar ikke autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon for redningsterapi. Refraktær: en pasient som ikke har remittert på tidligere adekvat førstelinjebehandling, eller hvis sykdom har utviklet seg innen 1 år under/ved slutten av adekvat behandling, inkludert:

(1 behandling i samsvar med klinisk anbefalte standard eller konvensjonelle regimer uten å oppnå stabil sykdom (SD) i ≥ 2 terapisykluser, eller delvis remisjon (PR) i ≥ 3-4 terapisykluser; (2 Hvis årsaken til optimal effekt eller lukking er sykdomsprogresjon (PD), antall behandlingssykluser er ikke nødvendig (3 Gjenta sykdomsprogresjon etter ≥2 behandlingslinjer med et klinisk anbefalt standard eller konvensjonelt regime; (4 pasienter som har fått tilbakefall etter autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon; .

(4) Pasienter med tilbakefall etter autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon; 5. Forventet overlevelse > 3 måneder. 6; 6. ECOG-score 0-2. 7; 7. pasienter med PTCL har minst én målbar lesjon i henhold til Lugano-kriteriene fra 2014 (lesjoner som har mottatt strålebehandling kan brukes som mållesjoner dersom det er klare bevis på sykdomsprogresjon etter strålebehandling), med en målbar lesjon definert som: en intranodal lesjon med en maksimal diameter på >1,5 cm på CT-tverrsnittsbilder; eller en ekstranodal lesjon med en maksimal diameter på >1,0 cm; pasienter med CTCL må ha en mSWAT-score ≥10 % med eller uten systemisk lymfeknuteinvasjon; 8. Organfunksjonsnivåer må oppfylle følgende krav: rutinemessige blodprøver (ingen vekstfaktorer eller blodtransfusjoner innen 14 dager før screening): absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0×10^9/L; hemoglobin (HGB) ≥80 g/L; antall blodplater (PLT) ≥75×10^9/L (pasienter med benmarginfiltrasjon av lymfom ≥50×10^9/L kan registreres); lever- og nyrefunksjon: serum ≥10 %, serum ≥10 %, serum ≥50×10^9/L (pasienter med beinmargsinfiltrasjon av lymfom ≥50×10^9/L). ); lever- og nyrefunksjon: total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) (TBiL ≤3,0 × ULN hos pasienter med Gilberts syndrom kan inkluderes); aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN, eller etter etterforskerens vurdering, når det er leverinfiltrasjon som resulterer i nedsatt leverfunksjon. ALT, AST og ALP ≤ 5 × ULN kan registreres; serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 50 mL/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen); koagulasjon: aktivert partiell tromboplastintid (APTT), International Normalized Ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, og Fibrinogen (FIB) ≥ 1,0 g/L; 9. kvinner og menn i fertil alder bør være enige om at effektiv prevensjon (hormonelle eller barrieremetoder eller avholdenhet) er nødvendig under studien og i 6 måneder etter at studien er fullført; kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før administrering av legemidlet og må være ikke-ammende.

Ekskluderingskriterier:

1. pasienter med leukemisk PTCL (f.eks. voksen T-celleleukemi/lymfom, etc.), eller lymfomatøs leukemistadium (prosent av lymfomceller ≥20 % ved benmargsundersøkelse), eller involvering av sentralnervesystemet (CNS), eller samtidig hemofagocytisk syndrom ;
2. har en historie med allergi mot lignende legemidler og hjelpestoffer av teststoffet;
3. har mottatt annen antitumorbehandling [inkludert kjemoterapi med cytotoksiske midler, molekylært målrettet terapi, immunterapi eller andre biologiske terapier innen 4 uker før første bruk av testmedikamentet, mitomycin eller nitrosaminer innen 6 uker, midler målrettet mot små molekyler minst 2 uker eller minst 5 halveringsintervaller fra siste dose, avhengig av hva som er lengst, og tradisjonelle kinesiske medisiner med antitumorindikasjoner minst 2 uker fra siste dose], og har mottatt testmedikamentet innen 4 uker før første bruk av teststoffet, eller har en historie med overfølsomhet overfor lignende legemidler og hjelpestoffkomponenter av teststoffet; eller har en historie med allergi mot teststoffet. Kinesiske urtemedisiner med antitumorindikasjoner bør administreres minst 2 uker etter siste dose], og lokal strålebehandling innen 4 uker før første administrasjon av testmedikamentet;
4. tilstedeværelsen av vedvarende grad 2 eller høyere (CTCAE V5.0 standard) toksisitetsreaksjon etter forrige behandling (kjemoterapi eller bioterapi eller målrettet terapi, etc.), som ennå ikke har kommet seg tilbake til grad ≤1 nivå ved registreringstidspunktet (med unntak av alopecia areata);
5. vaksinasjon med levende svekket vaksine innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller innen 60 dager etter avsluttet behandling med studiemedikamentet;
6. har mottatt en blodtransfusjon, rekombinant humant trombopoietin, erytropoietin eller granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før den første dosen av undersøkelsesmedisinen;
7. en historie med fast organ eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon; autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før den første dosen av undersøkelsesmedisinen;
8. pasienter som har mottatt noen av følgende behandlinger innen 7 dager før den første dosen av undersøkelseslegemidlet: legemidler kjent for å være potente hemmere/induktorer av CYP 3A4, legemidler som er kjent for å forlenge QT-perioden betydelig;
9. ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser som kan forstyrre virkningen av QTc-forlengende medisiner (f.eks. hypokalsemi <1,0 mol/L, hypokalemi <nedre grense for normal, hypomagnesemi <0,5 mmol/L), men retesting etter intervensjonsbehandling er tillatt;
10. større kirurgi (annet enn tumorbiopsi) innen 4 uker før den første administrasjonen av legemidlet, eller pasienten har ikke blitt frisk og bivirkningene av operasjonen har ikke stabilisert seg;
11. Tilstedeværelse av ukontrollert grad 2 eller høyere (CTCAE V5.0-kriterier) aktiv klinisk infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling (unntatt hvis pasientens infeksjon har blitt kontrollert og anti-infeksjonsbehandling fortsatt må opprettholdes);
12. Behandling med prednison >10 mg/dag [CTCL >20 mg/d (ekvivalent prednisondose)] innen 7 dager før den første dosen av testmedikamentet, bortsett fra følgende: behandling med topisk, oftalmisk, intraartikulær, intranasal , og inhalerte kortikosteroider, kortsiktig profylaktisk kortikosteroidbruk for behandling, f.eks. med kontrastmidler;
13. nedsatt hjertefunksjon eller betydelig hjertesykdom, inkludert men ikke begrenset til: 1) hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, viral myokarditt innen 6 måneder før screening; symptomatisk som krever terapeutisk intervensjon for hjertesykdom, slik som ustabil angina, arytmi, etc; 2) Hjertefunksjonsklasse III til IV (New York Heart Association hjertefunksjonsklassifisering NYHA); 3) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn 50 % ved hjerteradionuklidskanning (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO) eller mindre enn den nedre grensen for laboratorietestverdien ved forskningssenteret; 4) Anamnese med vedvarende kardiomyopati, primær kardiomyopati (f.eks. dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati og ubestemt kardiomyopati); 5) Symptomatisk koronar hjertesykdom i screeningfasen som krever farmakologisk behandling; 6) En historie med klinisk signifikant QTcF-intervallforlengelse eller et gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTcF) >450 msek (menn) eller >470 msek (kvinner) på 3 elektrokardiogrammer (EKG) i hvile i løpet av screeningsperioden (retesting er kun nødvendig hvis det første EKG antyder en QTcF på >450 msek (menn) eller >470 msek (kvinner)) og tas på et senere tidspunkt. 3 gjennomsnittlige korrigerte verdier); historie med eller bekreftet familiehistorie med langt QT-syndrom; historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller nåværende bruk av antiarytmiske legemidler eller implantert defibrilleringsanordning for behandling av ventrikulære arytmier;
14. Cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli) innen 6 måneder før screening;
15. pasienter med ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥95 mmHg etter standardisert antihypertensiv behandling) eller diabetes mellitus med dårlig glykemisk kontroll (tilfeldig blodsukker ≥13,9 mmol/L etter hypoglykemisk behandling, eller HbA1c ≥ 8,5 %)
16. en historie med leverfibrose eller cirrhose, eller kliniske tegn og symptomer som tyder på leverfibrose eller skrumplever. Alvorlig lungesykdom (CTCAE V5.0 Klasse III-IV);
17. Tilstedeværelse av tredje interstitiell væske (f.eks. massiv pleuravæske og ascites) som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre midler.

18. Kombinasjon av annen malignitet (tilstrekkelig behandlet og effektivt kontrollert ikke-melanotisk kutan basalcelle- eller kutant plateepitelcellekarsinom eller livmorhalskarsinom in situ, karsinom in situ av bryst/livmorhals, overfladisk blærekreft, begrenset prostatakreft, annet passende behandlet stadium 1 eller stadium 2 kreft i fullstendig remisjon, eller annen kreft i fullstendig remisjon).

    Hepatitt B-virus (HBV) (unntatt stadium 1 eller stadium 2 kreft i fullstendig remisjon, eller annen kreft som har vært i fullstendig remisjon i mer enn 5 år); kjente eller eksisterende primære eller metastatiske lymfomer i sentralnervesystemet og personer med symptomatiske hjernemetastaser;

19. Aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV), unntatt for følgende pasienter: a) HBV-infeksjon: Hepatitt B overflateantigen (HbsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HbcAb) positivitet, og deretter perifer blodhepatitt B DNA-titertest, HBV-DNA ≤ 1 x 103 kopier/ml (eller den nedre grensen for analyseverdien) kan registreres; etter påmelding kreves innehaverlisens. Pasienter med HBV-DNA ≤1×103 kopier/ml (eller deteksjonsgrensen) kan registreres; etter registrering må de fortsette antiviral behandling og ha hepatitt B DNA-titertest hver syklus; b) Pasienter med positiv HCV-serologi men negativ HCV RNA-test kan registreres. Pasienter som er seropositive for HCV, men negative for HCV-RNA, kan bli registrert.

    antistoff (HIV-Ab) eller anti-syfilis spirochete antistoff (TP-Ab) positivt (pasienter med positivt syfilis antistoff kan gjennomgå en titertest som skal syntetiseres av etterforskeren for registrering);

20. Historie med psykiatrisk sykdom, familiehistorie med psykiatrisk sykdom eller stemningslidelser som bestemt av etterforskeren eller psykologen [inkludert medisinsk dokumentert historie med depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelser, schizofreni, selvmordsforsøk eller selvmordstanker , eller drapstanker (umiddelbar risiko for skade på andre)].

    historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for skade på andre), angstnivå 3 eller høyere, etc.];

21. Deltakelse i en annen klinisk studie og behandling med utprøvingsmedikamentet innen 4 uker før den første dosen av utprøvingsmedikamentet;
22. Enhver tilstand som, etter etterforskerens vurdering, er ustabil eller kan sette sikkerheten til forsøkspersonen og hans/hennes etterlevelse av studien i fare;
23. Eventuelle andre forhold som etter etterforskerens mening gjør deltakelse i rettssaken upassende.