Клиническое исследование фазы IIa мезилата Пуэста для инъекций у пациентов с Т-клеточной лимфомой и кожной Т-клеточной лимфомой

Критерии включения:

1. пациенты полностью осведомлены об исследовании, добровольно участвуют и подписывают форму информированного согласия (ICF), способны хорошо общаться с исследователем и способны соблюдать запланированные посещения, планы лечения, лабораторные исследования и другие процедуры исследования;
2. возраст ≥18 лет, мужчина или женщина;
3. иметь гистологически подтвержденный диагноз в соответствии с классификационными критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), пересмотренными в 2022 году, включая, помимо прочего, следующие подтипы:

1) периферическая Т-клеточная неспецифическая лимфома (ПТКЛНОС). 2) NK/Т-клеточная лимфома (носовой тип), 3) ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) 4) анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) 5) энтеропатическая Т-клеточная лимфома (ЭАТЛ) 6) гепатоселезеночная Т-клеточная лимфома (HSTL) 7) Кожная Т-клеточная лимфома со стадией TNMB IB-IVA. 8) Другие подтипы PTCL (за исключением высокоагрессивных), которые, по мнению исследователя, подходят для включения и с согласия спонсора; 4. Предыдущая терапия: рецидивирующая/рефрактерная ПТКЛ относится к пациентам, у которых не эффективна или непереносима хотя бы одна линия стандартной системной системной терапии (<5 линий), которая должна включать менадион/пиментазу/аминидазу левулиновой кислоты в предшествующую терапию. NK/Т-клеточная лимфома и антрациклины в предшествующей терапии других подтипов (если нет противопоказаний к антрациклинам). Рецидивирующий/рефрактерный CTCL Относится к пациентам, у которых произошел рецидив, прогрессирование или отсутствие ответа после адекватного лечения хотя бы одним системным препаратом (интерферон, ретиноиды). Подробные определения рецидивирующего/рефрактерного ПТКЛ следующие: рецидив: прогрессирование заболевания после того, как субъект ранее получил адекватную терапию первой линии для достижения ремиссии (включая полную и частичную ремиссию), включая:

1. Завершение лечения в соответствии со стандартными или общепринятыми протоколами, рекомендованными клиникой (химиолучевая терапия первой линии в сочетании не менее чем с 2 циклами рекомендованной схемы химиотерапии для пациентов на ранних стадиях; системная терапия первой линии для пациентов с прогрессированием и не менее 4 цикла для пациентов, получивших ТГСК для консолидации, и не менее 6 циклов для тех, кто этого не делал) (Не менее 6 циклов для пациентов без консолидации трансплантата);
2. Рецидив возникает в течение 1-3 лет после ремиссии и не подходит или не получает аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для спасательной терапии. Рефрактерный: субъект, у которого не наступила ремиссия при предшествующей адекватной терапии первой линии или у которого заболевание прогрессировало в течение 1 года во время/по окончании адекватной терапии, включая:

(1 Лечение в соответствии с клинически рекомендованными стандартными или традиционными схемами без достижения стабильного заболевания (SD) в ≥ 2 циклах терапии или частичной ремиссии (PR) в ≥ 3–4 циклах терапии; (2 Если причина оптимальной эффективности или закрытие – прогрессирование заболевания (ПД), количество циклов терапии не требуется (3 Повторное прогрессирование заболевания после ≥2 линий лечения клинически рекомендованным стандартным или общепринятым режимом лечения; (4 Пациенты, у которых возник рецидив после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток); .

(4) Пациенты с рецидивом после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; 5. Ожидаемая выживаемость > 3 месяцев. 6; 6. Оценка ECOG 0-2. 7; 7. пациенты с ПТКЛ имеют по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями Лугано 2014 г. (очаги, подвергшиеся лучевой терапии, могут использоваться в качестве целевых поражений, если есть явные доказательства прогрессирования заболевания после лучевой терапии), причем измеримое поражение определяется как: интранодальное поражение. поражение максимальным диаметром >1,5 см на КТ-изображениях поперечного сечения; или экстранодальное поражение максимальным диаметром >1,0 см; пациенты с CTCL должны иметь показатель mSWAT ≥10% с системной инвазией лимфатических узлов или без нее; 8. Уровень функции органов должен соответствовать следующим требованиям: рутинные анализы крови (отсутствие факторов роста или переливания крови в течение 14 дней до скрининга): абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,0×10^9/л; гемоглобин (HGB) ≥80 г/л; количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥75×10^9/л (могут быть включены пациенты с костномозговой инфильтрацией лимфомы ≥50×10^9/л); функция печени и почек: сыворотка ≥10%, сыворотка ≥10%, сыворотка ≥50×10^9/л (пациенты с костномозговой инфильтрацией лимфомы ≥50×10^9/л). ); функция печени и почек: общий билирубин в сыворотке крови ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (можно включить TBiL ≤3,0 × ВГН у пациентов с синдромом Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × ВГН или, по мнению исследователя, при печеночной инфильтрации, приводящей к нарушению функции печени. Могут быть включены АЛТ, АСТ и ЩФ ≤ 5 × ВГН; креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта); коагуляция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН, а также фибриноген (ФИБ) ≥ 1,0 г/л; 9. женщины и мужчины детородного возраста должны согласиться с тем, что во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования требуется эффективная контрацепция (гормональные или барьерные методы или воздержание); Пациентки женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до введения препарата и не должны быть кормящими.

Критерий исключения:

1. пациенты с лейкозным PTCL (например, Т-клеточным лейкозом/лимфомой у взрослых и т. д.), или стадией лимфоматозного лейкоза (процент клеток лимфомы ≥20% при исследовании костного мозга), или поражением центральной нервной системы (ЦНС), или сопутствующим гемофагоцитарным синдромом ;
2. иметь в анамнезе аллергию на аналогичные лекарственные средства и вспомогательные вещества тестируемого препарата;
3. получали любую другую противоопухолевую терапию [включая химиотерапию цитотоксическими агентами, молекулярно-таргетную терапию, иммунотерапию или другие биологические методы лечения в течение 4 недель до первого применения тестируемого препарата, митомицина или нитрозаминов в течение 6 недель, низкомолекулярных таргетных агентов не менее 2 недель или по крайней мере 5 интервалов полувыведения от последней дозы, в зависимости от того, что дольше, и традиционных китайских лекарств с противоопухолевыми показаниями по крайней мере 2 недели после последней дозы], и получили тестируемый препарат в течение 4 недель до первого применения тестируемый препарат или иметь в анамнезе гиперчувствительность к аналогичным лекарственным средствам и вспомогательным компонентам тестируемого препарата; или у вас в анамнезе аллергия на тестируемый препарат. Китайские растительные лекарственные средства с противоопухолевыми показаниями следует назначать не менее чем через 2 недели после последней дозы], а местную лучевую терапию - в течение 4 недель до первого введения тестируемого препарата;
4. наличие стойкой реакции токсичности 2 степени или выше (стандарт CTCAE V5.0) после предшествующего лечения (химиотерапии, биотерапии или таргетной терапии и т. д.), которая еще не восстановилась до уровня ≤1 степени на момент включения (с за исключением очаговой алопеции);
5. вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата или в течение 60 дней после окончания лечения исследуемым препаратом;
6. получили переливание крови, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина, эритропоэтина или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
7. история трансплантации паренхиматозных органов или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата;
8. пациенты, которые получали любое из следующих видов лечения в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата: препараты, которые, как известно, являются мощными ингибиторами/индукторами CYP 3A4, препараты, которые, как известно, значительно удлиняют период QT;
9. неконтролируемые электролитные нарушения, которые могут мешать действию препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, гипокальциемия <1,0 моль/л, гипокалиемия <нижней границы нормы, гипомагниемия <0,5 ммоль/л), но допускается повторное тестирование после интервенционной терапии;
10. обширное хирургическое вмешательство (кроме биопсии опухоли) в течение 4 недель до первого пробного введения препарата, или пациент не выздоровел и побочные эффекты операции не стабилизировались;
11. Наличие неконтролируемой активной клинической инфекции 2-й степени тяжести или выше (критерии CTCAE V5.0), требующей системного противоинфекционного лечения (за исключением случаев, когда инфекцию пациента удалось контролировать и противоинфекционное лечение все еще необходимо продолжать);
12. Лечение преднизоном >10 мг/день [CTCL >20 мг/день (эквивалентная доза преднизолона)] в течение 7 дней до первой дозы тестируемого препарата, за исключением следующего: лечение местными, офтальмологическими, внутрисуставными, интраназальными препаратами. и ингаляционные кортикостероиды, кратковременное профилактическое применение кортикостероидов для лечения, например, с контрастными веществами;
13. нарушение сердечной функции или значительное заболевание сердца, включая, помимо прочего: 1) инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, вирусный миокардит в течение 6 месяцев до скрининга; симптоматические, требующие терапевтического вмешательства, заболевания сердца, такие как нестабильная стенокардия, аритмия и т.п.; 2) класс сердечной функции от III до IV (классификация сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA); 3)Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50% по данным радионуклидного сканирования сердца (MUGA) или эхокардиографии (ЭХО) или менее нижнего предела значения лабораторного исследования в исследовательском центре; 4) История персистирующей кардиомиопатии, первичной кардиомиопатии (например, дилатационной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии, рестриктивной кардиомиопатии и кардиомиопатии неопределенного происхождения); 5) симптоматическая ишемическая болезнь сердца на этапе скрининга, требующая фармакологического лечения; 6) В анамнезе клинически значимое удлинение интервала QTcF или средний скорректированный интервал QT (QTcF) >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины) на 3 электрокардиограммах (ЭКГ) в состоянии покоя в течение периода скрининга (повторное тестирование требуется только в том случае, если первая ЭКГ предполагает QTcF >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины)) и снимается позднее. 3 средних скорректированных значения); История или подтвержденный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT; клинически значимая желудочковая аритмия в анамнезе или использование в настоящее время антиаритмических препаратов или имплантированного устройства дефибрилляции для лечения желудочковых аритмий;
14. Цереброваскулярное нарушение (включая транзиторную ишемическую атаку или симптоматическую тромбоэмболию легочной артерии) в течение 6 месяцев до скрининга;
15. пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥95 мм рт. ст. после стандартизированного антигипертензивного лечения) или сахарным диабетом с плохим гликемическим контролем (случайный уровень глюкозы в крови ≥13,9 ммоль/л после гипогликемического лечения или HbA1c ≥ 8,5%)
16. фиброз или цирроз печени в анамнезе или клинические признаки и симптомы, указывающие на фиброз или цирроз печени. Тяжелое заболевание легких (CTCAE V5.0, класс III-IV);
17. Наличие третьей интерстициальной жидкости (например, массивной плевральной жидкости и асцита), которую невозможно контролировать дренированием или другими способами.

18. Сочетание любого другого злокачественного новообразования (адекватно леченный и эффективно контролируемый немеланотический базально-клеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи или карцинома шейки матки in situ, карцинома in situ молочной железы/цервикального канала, поверхностный рак мочевого пузыря, ограниченный рак предстательной железы, другая стадия, подвергаемая соответствующему лечению. рак 1 или 2 стадии в полной ремиссии или любой другой рак в полной ремиссии).

    Вирус гепатита B (HBV) (за исключением рака 1 или 2 стадии в полной ремиссии или любого другого рака, полная ремиссия которого наблюдается более 5 лет); известные или существующие первичные или метастатические лимфомы центральной нервной системы и субъекты с симптоматическими метастазами в головной мозг;

19. Активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), за исключением следующих пациентов: a) инфекция HBV: положительная реакция на поверхностный антиген вируса гепатита B (HbsAg) или коровые антитела гепатита B (HbcAb), а затем гепатит в периферической крови. B тест на титр ДНК, ДНК HBV ≤ 1 x 103 копий/мл (или нижний предел значения анализа); после регистрации требуется лицензия владельца. В исследование могут быть включены пациенты с ДНК ВГВ ≤1×103 копий/мл (или предел обнаружения); после включения в программу им необходимо продолжать противовирусное лечение и каждый цикл сдавать анализ на титр ДНК гепатита В; б) Могут быть включены пациенты с положительной серологией ВГС, но отрицательным тестом на РНК ВГС. В исследование могут быть включены пациенты, серопозитивные по ВГС, но отрицательные по РНК ВГС.

    положительный результат на антитела (HIV-Ab) или антитела к спирохете против сифилиса (TP-Ab) (пациенты с положительными антителами к сифилису могут пройти тест на титр, который будет синтезирован исследователем для включения в исследование);

20. История психиатрических заболеваний, семейный анамнез психиатрических заболеваний или расстройств настроения, как установлено исследователем или психологом [включая документально подтвержденный медицинский анамнез депрессивных эпизодов, биполярного расстройства (I или II), обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, суицидальных попыток или суицидальных мыслей или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим людям)].

    попытки самоубийства в анамнезе или суицидальные мысли, или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим), уровень тревоги 3 или выше и т. д.];

21. Участие в другом клиническом исследовании и лечении исследуемым препаратом в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
22. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, нестабильно или может поставить под угрозу безопасность субъекта и его согласие на участие в исследовании;
23. Любые иные обстоятельства, которые, по мнению следователя, делают участие в судебном разбирательстве нецелесообразным.