Um estudo clínico de fase IIa de mesilato de Puesta para injeção em pacientes com linfoma de células T e linfoma cutâneo de células T

Critério de inclusão:

1. os pacientes estão plenamente cientes do estudo, participam voluntariamente e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), são capazes de se comunicar bem com o investigador e são capazes de cumprir as visitas planejadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo;
2. idade ≥18 anos, masculino ou feminino;
3. ter um diagnóstico confirmado histologicamente de acordo com os critérios de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), revisados ​​em 2022, incluindo, mas não se limitando aos seguintes subtipos:

1) linfoma periférico de células T inespecífico (PTCLNOS). 2) linfoma de células NK/T (tipo nasal), 3) linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) 4) linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) 5) linfoma enteropático de células T (EATL) 6) linfoma hepatoesplênico de células T (HSTL) 7) Linfoma cutâneo de células T com estágio TNMB IB-IVA 8) Outros subtipos de PTCL (exceto altamente agressivo) que o investigador acredita serem elegíveis para inscrição e com o consentimento do patrocinador; 4. Terapia anterior: PTCL recidivante/refratário refere-se a pacientes que falharam ou são intolerantes a pelo menos uma linha de terapia sistêmica sistêmica padrão (≤5 linhas), que precisa ter incluído menadiona/pimentase/ácido levulínico aminidase na terapia anterior para linfoma de células NK/T e antraciclinas em terapia anterior para os outros subtipos (a menos que haja contraindicação para antraciclinas). CTCL recidivante/refratário Refere-se a pacientes que recidivaram, progrediram ou não responderam após tratamento adequado com pelo menos uma terapia sistêmica (interferon, retinóides). As definições detalhadas de PTCL recidivante/refratário são as seguintes: recidiva: progressão da doença após um sujeito ter recebido anteriormente terapia de primeira linha adequada para alcançar a remissão (incluindo remissão completa e parcial), incluindo:

1. Conclusão do tratamento de acordo com os protocolos padrão ou convencionais recomendados pela clínica (quimiorradioterapia de primeira linha combinada com pelo menos 2 ciclos do regime de quimioterapia recomendado para pacientes em estágio inicial; terapia sistêmica de primeira linha para pacientes com progressão, e pelo menos 4 ciclos para pacientes que receberam TCTH para consolidação, e pelo menos 6 ciclos para aqueles que não o fizeram) (Pelo menos 6 ciclos para pacientes sem consolidação do transplante);
2. Recaída dentro de 1-3 anos após a remissão e não são adequados ou não recebem transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para terapia de resgate. Refratário: um sujeito que não apresentou remissão com terapia de primeira linha adequada anterior, ou cuja doença progrediu dentro de 1 ano durante/no final da terapia adequada, incluindo:

(1 Tratamento de acordo com regimes padrão ou convencionais clinicamente recomendados sem atingir doença estável (SD) em ≥ 2 ciclos de terapia, ou remissão parcial (RP) em ≥ 3-4 ciclos de terapia; (2 Se a razão para eficácia ideal ou o encerramento é a progressão da doença (DP), o número de ciclos de terapia não é necessário (3 Repetir a progressão da doença após ≥2 linhas de tratamento com um regime padrão ou convencional clinicamente recomendado; (4 Pacientes que tiveram recidiva após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas; .

(4) Pacientes com recidiva após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas; 5. Sobrevida esperada > 3 meses. 6; 6. Pontuação ECOG 0-2. 7; 7. pacientes com PTCL têm pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Lugano de 2014 (as lesões que receberam radioterapia podem ser usadas como lesões-alvo se houver evidência clara de progressão da doença após radioterapia), com uma lesão mensurável definida como: uma lesão intranodal lesão com diâmetro máximo >1,5 cm nas imagens transversais da TC; ou lesão extranodal com diâmetro máximo >1,0 cm; pacientes com CTCL devem ter pontuação mSWAT ≥10% com ou sem invasão sistêmica de linfonodos; 8. Os níveis de função dos órgãos devem atender aos seguintes requisitos: exames de sangue de rotina (sem fatores de crescimento ou transfusões de sangue nos 14 dias anteriores à triagem): contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥80 g/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L (pacientes com infiltração de linfoma na medula óssea ≥50×10^9/L podem ser inscritos); função hepática e renal: soro ≥10%, soro ≥10%, soro ≥50×10^9/L (pacientes com infiltração de linfoma na medula óssea ≥50×10^9/L). ); função hepática e renal: bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (ULN) (TBiL ≤3,0 × LSN em pacientes com síndrome de Gilbert pode ser inscrito); aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN, ou no julgamento do investigador, quando há infiltração hepática resultando em comprometimento da função hepática. ALT, AST e ALP ≤ 5 × ULN podem ser inscritos; creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault); coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), Razão Normalizada Internacional (RNI) e tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN e Fibrinogênio (FIB) ≥ 1,0 g/L; 9. mulheres e homens com potencial para engravidar devem concordar que contracepção eficaz (métodos hormonais ou de barreira ou abstinência) é necessária durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 7 dias anteriores à administração do medicamento e não devem estar amamentando.

Critério de exclusão:

1. pacientes com PTCL leucêmico (por exemplo, leucemia/linfoma de células T do adulto, etc.), ou estágio de leucemia linfomatosa (porcentagem de células de linfoma ≥20% no exame da medula óssea), ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC), ou síndrome hemofagocítica concomitante ;
2. ter histórico de alergia a medicamentos similares e excipientes do medicamento em teste;
3. receberam qualquer outra terapia antitumoral [incluindo quimioterapia com agentes citotóxicos, terapia molecularmente direcionada, imunoterapia ou outras terapias biológicas dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento em teste, mitomicina ou nitrosaminas dentro de 6 semanas, agentes direcionados a moléculas pequenas pelo menos 2 semanas ou pelo menos 5 intervalos de meia-vida a partir da última dose, o que for maior, e medicamentos tradicionais chineses com indicações antitumorais pelo menos 2 semanas a partir da última dose], e ter recebido o medicamento em teste nas 4 semanas anteriores ao primeiro uso de medicamento em teste, ou ter histórico de hipersensibilidade a medicamentos similares e componentes excipientes do medicamento em teste; ou ter histórico de alergia ao medicamento em teste. Os medicamentos fitoterápicos chineses com indicações antitumorais devem ser administrados pelo menos 2 semanas após a última dose], e radioterapia local nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento em teste;
4. a presença de reação de toxicidade persistente de Grau 2 ou superior (padrão CTCAE V5.0) após o tratamento anterior (quimioterapia ou bioterapia ou terapia direcionada, etc.), que ainda não se recuperou para o nível de Grau ≤1 no momento da inscrição (com com exceção da alopecia areata);
5. vacinação com vacina viva atenuada nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou nos 60 dias após o final do tratamento com o medicamento do estudo;
6. receberam uma transfusão de sangue, trombopoietina humana recombinante, eritropoietina ou fator estimulador de colônias de granulócitos nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento experimental;
7. história de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas; transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas nos 3 meses anteriores à primeira dose do medicamento experimental;
8. pacientes que receberam qualquer um dos seguintes tratamentos nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento experimental: medicamentos conhecidos por serem inibidores/indutores potentes do CYP 3A4, medicamentos conhecidos por prolongarem significativamente o período QT;
9. distúrbios eletrolíticos não controlados que podem interferir na ação de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, hipocalcemia <1,0 mol/L, hipocalemia <limite inferior do normal, hipomagnesemia <0,5 mmol/L), mas é permitido repetir o teste após terapia intervencionista;
10. cirurgia de grande porte (exceto biópsia de tumor) nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento experimental, ou o paciente não se recuperou e os efeitos colaterais da cirurgia não se estabilizaram;
11. Presença de infecção clínica ativa não controlada de Grau 2 ou superior (critérios CTCAE V5.0) que requer tratamento anti-infeccioso sistêmico (exceto se a infecção do paciente tiver sido controlada e o tratamento anti-infeccioso ainda precisar ser mantido);
12. Tratamento com prednisona >10 mg/dia [CTCL >20 mg/d (dose equivalente de prednisona)] nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento em teste, exceto para o seguinte: tratamento com medicamentos tópicos, oftálmicos, intra-articulares, intranasais , e corticosteróides inalados, uso profilático de corticosteróides de curto prazo para tratamento, por exemplo, com meio de contraste;
13. função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca significativa, incluindo, mas não se limitando a: 1) infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, miocardite viral nos 6 meses anteriores à triagem; sintomático que requer intervenção terapêutica para doenças cardíacas, como angina instável, arritmia, etc; 2) Classe de função cardíaca III a IV (classificação de função cardíaca da New York Heart Association NYHA); 3) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 50% por varredura com radionuclídeos cardíacos (MUGA) ou ecocardiografia (ECO) ou menor que o limite inferior do valor do teste laboratorial no centro de pesquisa; 4) História de cardiomiopatia persistente, cardiomiopatia primária (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva e cardiomiopatia indeterminada); 5) Doença coronariana sintomática em fase de triagem que requer tratamento farmacológico; 6) Uma história de prolongamento do intervalo QTcF clinicamente significativo ou um intervalo QT corrigido médio (QTcF) >450 mseg (homens) ou >470 mseg (mulheres) em 3 eletrocardiogramas (ECGs) em repouso durante o período de triagem (o novo teste é necessário apenas se o primeiro ECG sugere um QTcF >450 mseg (homens) ou >470 mseg (mulheres)) e é realizado posteriormente. 3 valores médios corrigidos); história ou história familiar confirmada de síndrome do QT longo; história de arritmia ventricular clinicamente significativa ou uso atual de medicamentos antiarrítmicos ou dispositivo de desfibrilação implantado para tratamento de arritmias ventriculares;
14. Acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática) nos 6 meses anteriores à triagem;
15. pacientes com hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥95 mmHg após tratamento anti-hipertensivo padronizado) ou diabetes mellitus com controle glicêmico deficiente (glicemia aleatória ≥13,9 mmol/L após tratamento hipoglicêmico, ou HbA1c ≥ 8,5%)
16. história de fibrose hepática ou cirrose, ou sinais e sintomas clínicos sugestivos de fibrose hepática ou cirrose. Doença pulmonar grave (CTCAE V5.0 Classe III-IV);
17. Presença de terceiro líquido intersticial (por exemplo, líquido pleural maciço e ascite) que não pode ser controlado por drenagem ou outros meios.

18. Combinação de qualquer outra doença maligna (carcinoma basocelular cutâneo não melanótico ou carcinoma epitelial cutâneo não melanótico adequadamente tratado e efetivamente controlado ou carcinoma cervical in situ, carcinoma in situ da mama/colo do útero, câncer superficial de bexiga, câncer de próstata limitado, outro estágio tratado adequadamente 1 ou câncer em estágio 2 em remissão completa, ou qualquer outro câncer em remissão completa).

    Vírus da hepatite B (HBV) (exceto cânceres em estágio 1 ou 2 em remissão completa, ou qualquer outro câncer que esteja em remissão completa há mais de 5 anos); linfomas do sistema nervoso central primários ou metastáticos conhecidos ou existentes e indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas;

19. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), exceto para os seguintes pacientes: a) Infecção por HBV: positividade para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HbcAb) e, em seguida, hepatite no sangue periférico Teste de título de DNA B, DNA de HBV ≤ 1 x 103 cópias/ml (ou o limite inferior do valor do ensaio) pode ser inscrito; após a inscrição, é necessária uma licença de titular. Pacientes com DNA de HBV ≤1×103 cópias/ml (ou o limite de detecção) podem ser inscritos; após a inscrição, eles precisam continuar o tratamento antiviral e fazer o teste de título de DNA da hepatite B a cada ciclo; b) Pacientes com sorologia positiva para HCV, mas teste de RNA do HCV negativo podem ser inscritos. Pacientes soropositivos para HCV, mas negativos para RNA do HCV podem ser inscritos.

    anticorpo (HIV-Ab) ou anticorpo espiroqueta anti-sífilis (TP-Ab) positivo (pacientes com anticorpo para sífilis positivo podem ser submetidos a um teste de título a ser sintetizado pelo investigador para inscrição);

20. História de doença psiquiátrica, história familiar de doença psiquiátrica ou transtornos de humor, conforme determinado pelo investigador ou psicólogo [incluindo história clinicamente documentada de episódios depressivos, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, tentativas de suicídio ou ideação suicida , ou ideação homicida (risco imediato de dano a terceiros)].

    história de tentativas de suicídio ou ideação suicida, ou ideação homicida (risco imediato de dano a terceiros), nível de ansiedade 3 ou superior, etc.];

21. Participação em outro estudo clínico e tratamento com o medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento experimental;
22. Qualquer condição que, no julgamento do investigador, seja instável ou possa comprometer a segurança do sujeito e sua adesão ao estudo;
23. Quaisquer outros fatores que, na opinião do investigador, tornem inadequada a participação no estudo.