Een fase IIa klinische studie van Puesta-mesylaat voor injectie bij patiënten met T-cellymfoom en cutaan T-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. patiënten zijn volledig op de hoogte van het onderzoek, nemen vrijwillig deel en ondertekenen het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF), kunnen goed communiceren met de onderzoeker en kunnen zich houden aan de geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures;
2. ≥18 jaar oud, man of vrouw;
3. een histologisch bevestigde diagnose hebben volgens de classificatiecriteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), zoals herzien in 2022, inclusief maar niet beperkt tot de volgende subtypen:

1) niet-specifiek perifeer T-cellymfoom (PTCLNOS). 2) NK/T-cellymfoom (nasaal type), 3) angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL) 4) anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) 5) enteropathisch T-cellymfoom (EATL) 6) Hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTL) 7) Cutaan T-cellymfoom met TNMB-stadium IB-IVA 8) Andere subtypes van PTCL (behalve zeer agressief) waarvan de onderzoeker meent dat ze in aanmerking komen voor inschrijving en met toestemming van de sponsor; 4. Eerdere therapie: recidiverende/refractaire PTCL verwijst naar patiënten bij wie ten minste één lijn standaard systemische systemische therapie (≤5 lijnen) niet heeft gefaald of die deze niet verdraagt. NK/T-cellymfoom en antracyclines bij eerdere behandeling voor de andere subtypes (tenzij er een contra-indicatie voor antracyclines bestaat). Recidiverende/refractaire CTCL Verwijst naar patiënten die een recidief hebben, progressie vertonen of niet reageren na een adequate behandeling met ten minste één systemische therapie (interferon, retinoïden). Gedetailleerde definities van recidiverende/refractaire PTCL zijn als volgt: terugval: ziekteprogressie nadat een patiënt eerder adequate eerstelijnstherapie heeft gekregen om remissie te bereiken (inclusief volledige en gedeeltelijke remissie), waaronder:

1. Voltooiing van de behandeling in overeenstemming met de standaard of conventionele protocollen aanbevolen door de kliniek (eerstelijns chemoradiotherapie gecombineerd met ten minste 2 cycli van het aanbevolen chemotherapieregime voor patiënten in een vroeg stadium; eerstelijns systemische therapie voor patiënten met progressie, en ten minste 4 cycli voor patiënten die HSCT hebben gekregen voor consolidatie, en minstens 6 cycli voor degenen die dat niet hebben gedaan) (Minstens 6 cycli voor patiënten zonder transplantatieconsolidatie);
2. Terugval binnen 1-3 jaar na remissie en zij zijn niet geschikt voor of ontvangen geen autologe hematopoëtische stamceltransplantatie als noodtherapie. Refractair: een patiënt die nog niet eerder een adequate eerstelijnstherapie heeft ondergaan, of bij wie de ziekte binnen 1 jaar is verergerd tijdens/aan het einde van de adequate therapie, waaronder:

(1 Behandeling in overeenstemming met klinisch aanbevolen standaard- of conventionele regimes zonder stabiele ziekte (SD) te bereiken in ≥ 2 therapiecycli, of gedeeltelijke remissie (PR) in ≥ 3-4 therapiecycli; (2 Als de reden voor optimale werkzaamheid of afsluiting is ziekteprogressie (PD), het aantal behandelingscycli is niet vereist; (3 Herhaalde ziekteprogressie na ≥2 behandelingslijnen met een klinisch aanbevolen standaard of conventioneel regime; (4 Patiënten met een recidief na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie) .

(4) Patiënten met een terugval na autologe hematopoietische stamceltransplantatie; 5. Verwachte overleving > 3 maanden. 6; 6. ECOG-score 0-2. 7; 7. Patiënten met PTCL hebben ten minste één meetbare laesie volgens de Lugano-criteria van 2014 (laesies die radiotherapie hebben ondergaan kunnen als doellaesies worden gebruikt als er duidelijk bewijs is van ziekteprogressie na radiotherapie), waarbij een meetbare laesie wordt gedefinieerd als: een intranodaal laesie met een maximale diameter van >1,5 cm op CT-dwarsdoorsnedebeelden; of een extranodale laesie met een maximale diameter van >1,0 cm; patiënten met CTCL moeten een mSWAT-score ≥10% hebben, met of zonder systemische lymfeklierinvasie; 8. De orgaanfunctieniveaus moeten aan de volgende eisen voldoen: routinematig bloedonderzoek (geen groeifactoren of bloedtransfusies binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0×10^9/l; hemoglobine (HGB) ≥80 g/l; aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×10^9/l (patiënten met beenmerginfiltratie of lymfoom ≥50×10^9/l kunnen worden ingeschreven); lever- en nierfunctie: serum ≥10%, serum ≥10%, serum ≥50×10^9/l (patiënten met beenmerginfiltratie van lymfoom ≥50×10^9/l). ); lever- en nierfunctie: totaal bilirubine in serum ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) (TBiL ≤3,0 x ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert kan worden opgenomen); aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 x ULN, of naar het oordeel van de onderzoeker, wanneer er sprake is van leverinfiltratie die leidt tot een verminderde leverfunctie. ALT, AST en ALP ≤ 5 × ULN kunnen worden ingeschreven; serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault); stolling: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), International Normalised Ratio (INR) en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, en fibrinogeen (FIB) ≥ 1,0 g/l; 9. vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden moeten het erover eens zijn dat effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethoden of onthouding) vereist is tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na voltooiing van het onderzoek; Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór toediening van het geneesmiddel een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan en mogen geen borstvoeding geven.

Uitsluitingscriteria:

1. patiënten met leukemische PTCL (bijv. volwassen T-celleukemie/lymfoom, enz.), of stadium van lymfomateuze leukemie (percentage lymfoomcellen ≥20% bij beenmergonderzoek), of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), of gelijktijdig hemofagocytisch syndroom ;
2. een voorgeschiedenis heeft van allergie voor soortgelijke geneesmiddelen en hulpstoffen van het testgeneesmiddel;
3. een andere antitumortherapie heeft gekregen [waaronder chemotherapie met cytotoxische middelen, moleculair gerichte therapie, immuuntherapie of andere biologische therapieën binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het testgeneesmiddel, mitomycine of nitrosaminen binnen 6 weken, op kleine moleculen gerichte middelen ten minste 2 weken of minstens 5 halfwaardetijden vanaf de laatste dosis, welke van de twee het langst is, en traditionele Chinese geneesmiddelen met antitumorindicaties minstens 2 weken na de laatste dosis], en het testgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het testgeneesmiddel, of als u een voorgeschiedenis heeft van overgevoeligheid voor soortgelijke geneesmiddelen en hulpstoffen van het testgeneesmiddel; of een voorgeschiedenis van allergie voor het testgeneesmiddel heeft. Chinese kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties moeten minimaal 2 weken na de laatste dosis worden toegediend, en lokale radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het testgeneesmiddel;
4. de aanwezigheid van een aanhoudende toxiciteitsreactie van graad 2 of hoger (CTCAE V5.0-standaard) na de vorige behandeling (chemotherapie of biotherapie of gerichte therapie, enz.), die nog niet is hersteld tot het niveau van graad ≤1 op het moment van inschrijving (met met uitzondering van alopecia areata);
5. vaccinatie met levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 60 dagen na het einde van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel;
6. binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een bloedtransfusie, recombinant menselijk trombopoëtine, erytropoëtine of granulocytkoloniestimulerende factor heeft gekregen;
7. een geschiedenis van solide orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie; autologe hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
8. patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een van de volgende behandelingen hebben gekregen: geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige remmers/inductoren van CYP 3A4 zijn, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de QT-periode aanzienlijk verlengen;
9. ongecontroleerde elektrolytenstoornissen die de werking van QTc-verlengende medicijnen kunnen verstoren (bijv. hypocalciëmie <1,0 mol/l, hypokaliëmie <ondergrens van normaal, hypomagnesiëmie <0,5 mmol/l), maar opnieuw testen na interventionele therapie is toegestaan;
10. grote operatie (anders dan tumorbiopsie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of de patiënt is niet hersteld en de bijwerkingen van de operatie zijn niet gestabiliseerd;
11. Aanwezigheid van een ongecontroleerde actieve klinische infectie van graad 2 of hoger (CTCAE V5.0-criteria) die systemische anti-infectieuze behandeling vereist (behalve als de infectie van de patiënt onder controle is en de anti-infectieuze behandeling nog steeds moet worden voortgezet);
12. Behandeling met prednison >10 mg/dag [CTCL >20 mg/d (equivalente dosis prednison)] binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het testgeneesmiddel, behalve voor het volgende: behandeling met topische, oftalmische, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden, profylactisch gebruik van corticosteroïden op korte termijn voor behandeling, bijvoorbeeld met contrastmiddelen;
13. verminderde hartfunctie of significante hartziekte, inclusief maar niet beperkt tot: 1) myocardinfarct, congestief hartfalen, virale myocarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan screening; symptomatisch die therapeutische interventie vereist voor hartziekten, zoals onstabiele angina, aritmie, enz.; 2) Hartfunctieklasse III tot IV (New York Heart Association hartfunctieclassificatie NYHA); 3)Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van minder dan 50% door middel van cardiale radionuclidenscanning (MUGA) of echocardiografie (ECHO) of minder dan de ondergrens van de laboratoriumtestwaarde in het onderzoekscentrum; 4) Geschiedenis van aanhoudende cardiomyopathie, primaire cardiomyopathie (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie en onbepaalde cardiomyopathie); 5) Symptomatische coronaire hartziekte in de screeningfase waarvoor farmacologische behandeling nodig is; 6) Een voorgeschiedenis van klinisch significante verlenging van het QTcF-interval of een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF) >450 msec (mannen) of >470 msec (vrouwen) op 3 elektrocardiogrammen (ECG’s) in rust tijdens de screeningperiode (opnieuw testen is alleen nodig als het eerste ECG duidt op een QTcF van >450 msec (mannen) of >470 msec (vrouwen)) en wordt op een later tijdstip gemaakt. 3 gemiddelde gecorrigeerde waarden); geschiedenis van of bevestigde familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of huidig ​​gebruik van antiaritmica of een geïmplanteerd defibrillatieapparaat voor de behandeling van ventriculaire aritmieën;
14. Cerebrovasculair accident (inclusief TIA of symptomatische longembolie) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
15. patiënten met ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥95 mmHg na gestandaardiseerde antihypertensieve behandeling) of diabetes mellitus met slechte glykemische controle (willekeurige bloedglucose ≥13,9 mmol/l na hypoglykemische behandeling, of HbA1c ≥ 8,5%)
16. een voorgeschiedenis van leverfibrose of cirrose, of klinische tekenen en symptomen die wijzen op leverfibrose of cirrose. Ernstige longziekte (CTCAE V5.0 klasse III-IV);
17. Aanwezigheid van derde interstitiële vloeistof (bijvoorbeeld massaal pleuraal vocht en ascites) die niet onder controle kan worden gehouden door drainage of andere middelen.

18. Combinatie van een andere maligniteit (adequaat behandeld en effectief gecontroleerd, niet-melanotisch cutaan basaalcel- of cutaan plaveiselepitheelcelcarcinoom of cervixcarcinoom in situ, carcinoma in situ van de borst/cervix, oppervlakkige blaaskanker, beperkte prostaatkanker, ander op de juiste manier behandeld stadium 1- of stadium 2-kanker in volledige remissie, of elke andere vorm van kanker in volledige remissie).

    Hepatitis B-virus (HBV) (behalve stadium 1- of stadium 2-kankers in volledige remissie, of elke andere vorm van kanker die al meer dan 5 jaar in volledige remissie verkeert); bekende of bestaande primaire of gemetastaseerde lymfomen van het centrale zenuwstelsel en personen met symptomatische hersenmetastasen;

19. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV), behalve voor de volgende patiënten: a) HBV-infectie: Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) of Hepatitis B-kernantilichaam (HbcAb) positiviteit, en vervolgens perifere bloedhepatitis B DNA-titertest, HBV-DNA ≤ 1 x 103 kopieën/ml (of de ondergrens van de testwaarde) kan worden ingeschreven; na inschrijving is een houdersvergunning vereist. Patiënten met HBV DNA ≤1×103 kopieën/ml (of de detectielimiet) kunnen worden geïncludeerd; na inschrijving moeten ze de antivirale behandeling voortzetten en elke cyclus een hepatitis B-DNA-titertest ondergaan; b) Patiënten met een positieve HCV-serologie maar een negatieve HCV-RNA-test kunnen worden ingeschreven. Patiënten die seropositief zijn voor HCV maar negatief voor HCV-RNA kunnen worden geïncludeerd.

    antilichaam (HIV-Ab) of anti-syfilis spirocheten antilichaam (TP-Ab) positief (patiënten met positieve syfilis antilichamen kunnen een titertest ondergaan die door de onderzoeker moet worden samengesteld voor deelname);

20. Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, familiegeschiedenis van psychiatrische aandoeningen of stemmingsstoornissen zoals vastgesteld door de onderzoeker of psycholoog [inclusief medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van depressieve episoden, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten of moordzuchtige gedachten (onmiddellijk risico op schade aan anderen)].

    voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico op schade aan anderen), angstniveau 3 of hoger, enz.];

21. Deelname aan een ander klinisch onderzoek en behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
22. Elke omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, onstabiel is of de veiligheid van de proefpersoon en zijn/haar naleving van het onderzoek in gevaar kan brengen;
23. Alle andere factoren die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek ongepast maken.