HEpato細胞癌のリスク評価 (PERSPECTIVE)

NAFLD と HCC への肝疾患進行とを関連付けるメカニズムはまだ特定されていません。 いずれにせよ、肥満および糖尿病ではいくつかの経路が活性化され、NAFLD-HCCの病因を他の病因の病因と区別する腫瘍促進環境に有利に働く可能性がある。 まず第一に、がんリスクの増加は、肥満やメタボリックシンドロームに典型的な症状である軽度の慢性炎症と関連しています。 実際、脂肪組織の拡大は炎症促進性サイトカイン、すなわち腫瘍壊死因子α (TNFα) とインターロイキン 6 (IL6) の放出を促進します。これらはいずれも重要な発癌シグナル伝達経路の強力な活性化因子です。 さらに、肥満はアディポカインの放出を変化させ、アディポネクチンなどの抗炎症作用を持つアディポカインのレベルを低下させ、レプチンなどの炎症促進作用や線維形成作用を持つアディポカインのレベルを上昇させます。 全体として、上記に列挙した因子は集合的に高インスリン血症を誘発し、その結果、インスリン様成長因子 1 (IGF1) の生物学的利用能が増加し、その結果、細胞増殖が促進され、アポトーシスが抑制されます。 肝星細胞（HSC）の活性化も、肝硬変HCCの発症における主要なステップですが、これらの細胞は、肝線維化を引き起こすコラーゲンを分泌するだけでなく、肝線維症の拡大に寄与する発がん経路を刺激するいくつかの成長因子を産生する可能性もあります。新生物クローン。

遺伝的要因が NAFLD の疾患進行に影響を与えることが示されており、家族歴は依然として HCC 発症の主な危険因子です。 パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質 3 (PNPLA3 またはアディポニュートリン) の I148M 変異体をコードする共通遺伝多型 rs738409 C>G は、肝脂肪含量と進行性 NAFLD の主な共通遺伝的決定因子として確立されています。 このメカニズムは、肝細胞における脂肪滴のリモデリングを妨げる変異タンパク質の蓄積と、肝星細胞によるレチノール放出に関連しています。 PNPLA3 変異体は、ヨーロッパの NAFLD 患者における HCC の発症を予測します。 この証拠は、この遺伝的危険因子がスクリーニングのために高リスクの個人を選択するのに役立つ可能性があることを示唆していますが、単一の予後バイオマーカーとして使用するには感度が低いです。 膜貫通 6 スーパーファミリーメンバー 2 (TM6SF2) の rs58542926 E167K バリアントも、超低密度リポタンパク質の分泌を変化させることにより進行性 NAFLD を発症しやすくしますが、HCC 素因におけるその直接的な役割については議論が分かれています。 より最近では、リン脂質リモデリングに関与する 7/膜貫通チャネル様 4 (MBOAT7/TMC4) 遺伝子座を含む膜結合型 O-アシルトランスフェラーゼ ドメインの rs641738 C>T 配列変異体が、過剰なリン脂質を持つ個人において肝硬変を発症しやすくすることが判明しました。アルコール摂取、ヨーロッパ系個人における NAFLD の発症と進行。 我々は最近、rs641738変異体がNAFLD患者のHCCリスクにも関連していることを横断コホートで報告した。

さらに、テロメラーゼ逆転写酵素 (hTERT) の機能喪失型生殖細胞系列変異は、脂肪変性を特徴とするさまざまな家族性肝疾患を引き起こしやすくなり、肝硬変や HCC に進行する可能性もあります。 さらに、コードされたタンパク質の機能の重度の異常によりメンデル病を誘発するまれな突然変異が NAFLD-HCC の素因となる可能性があることも報告されています。 実際、アポリポタンパク質 B (APOB) の変異は、肝細胞の脂質貯留によって引き起こされる重度の脂肪症の発症傾向を通じて、一部の家族性症例を説明できる可能性があります。