Hodnocení rizika hepatocelulárního karcinomu (PERSPECTIVE)

Mechanismy spojující NAFLD s progresí onemocnění jater směrem k HCC nebyly dosud identifikovány. V každém případě může být u obezity a diabetu aktivováno několik cest, které upřednostňují prostředí podporující nádor, odlišující patogenezi NAFLD-HCC od patogeneze jiných etiologií. Za prvé, zvýšené riziko rakoviny je spojeno s nízkým stupněm chronického zánětu, což je projev typický pro obezitu a metabolický syndrom. Expanze tukové tkáně skutečně podporuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, jmenovitě tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) a interleukinu 6 (IL6), což jsou oba silné aktivátory klíčových onkogenních signálních drah. Navíc obezita mění uvolňování adipokinů, což snižuje hladinu těch s protizánětlivými účinky, jako je adiponektin, a zvyšuje hladinu těch s prozánětlivými a fibrogenními účinky, jako je leptin. Celkově výše uvedené faktory společně indukují hyperinzulinémii, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti inzulínu podobného růstového faktoru-1 (IGF1), který zase podporuje buněčnou proliferaci a inhibuje apoptózu. Aktivace hepatických hvězdicových buněk (HSC) je také hlavním krokem ve vývoji cirhotického HCC, avšak tyto buňky nejen vylučují kolagen, který vede k jaterní fibróze, ale mohou dokonce produkovat několik růstových faktorů, které stimulují onkogenní dráhy přispívající k expanzi neoplastické klony.

Bylo prokázáno, že genetické faktory ovlivňují progresi onemocnění u NAFLD a rodinná anamnéza zůstává hlavním rizikovým faktorem rozvoje HCC. Společný genetický polymorfismus rs738409 C>G kódující variantu I148M v proteinu 3 obsahujícím patatinu podobnou fosfolipázovou doménu (PNPLA3 nebo adiponutrin) byl stanoven jako hlavní společný genetický determinant obsahu tuku v játrech a progresivní NAFLD. Mechanismus souvisí s akumulací mutovaného proteinu, který interferuje s remodelací lipidových kapének v hepatocytech a s uvolňováním retinolu jaterními hvězdicovými buňkami. Varianta PNPLA3 předpovídá vývoj HCC u evropských pacientů s NAFLD. Tyto důkazy naznačují, že tyto genetické rizikové faktory mohou být užitečné pro výběr vysoce rizikových jedinců pro screening, ale mají nízkou senzitivitu, aby mohly být použity jako jediný prognostický biomarker. Varianta rs58542926 E167K v transmembránovém 6 členu superrodiny 2 (TM6SF2) také predisponuje k progresivní NAFLD změnou sekrece lipoproteinů s velmi nízkou hustotou, ale její přímá role v predispozici HCC je sporná. Nedávno bylo zjištěno, že varianta sekvence rs641738 C>T v Membránově vázané O-acyltransferázové doméně obsahující lokus 7/ Transmembránový kanál jako 4 (MBOAT7/TMC4), zapojený do remodelace fosfolipidů, predisponuje k rozvoji cirhózy u jedinců s nadměrnou příjem alkoholu a na rozvoj a progresi NAFLD u jedinců evropského původu. Nedávno jsme v průřezové kohortě uvedli, že varianta rs641738 je také spojena s rizikem HCC u pacientů s NAFLD.

Navíc ztráta funkčních zárodečných mutací v telomerasové reverzní transkriptáze (hTERT) může predisponovat ke spektru familiárních jaterních onemocnění charakterizovaných steatózou a možným vývojem k cirhóze a HCC. Dále bylo také hlášeno, že vzácné mutace indukující mendelovské choroby v důsledku závažných poruch ve funkci kódovaných proteinů mohou predisponovat k NAFLD-HCC. Mutace v apolipoproteinu B (APOB) mohou skutečně vysvětlit některé familiární případy prostřednictvím predispozice k rozvoji těžké steatózy způsobené hepatocelulární retencí lipidů.