Avaliação do risco de carcinoma hEpatocelular (PERSPECTIVE)

Os mecanismos que ligam a DHGNA à progressão da doença hepática em direção ao CHC ainda não foram identificados. De qualquer forma, várias vias podem ser ativadas na obesidade e no diabetes, favorecendo um ambiente promotor de tumores, distinguindo a patogênese do CHC-NAFLD daquela de outras etiologias. Em primeiro lugar, o aumento do risco de cancro está associado a um baixo grau de inflamação crónica, uma manifestação típica da obesidade e da síndrome metabólica. De facto, a expansão do tecido adiposo promove a libertação de citocinas pró-inflamatórias, nomeadamente o factor de necrose tumoral alfa (TNFα) e a interleucina 6 (IL6), ambos potentes activadores das principais vias de sinalização oncogénica. Além disso, a obesidade altera a liberação de adipocinas, reduzindo o nível daquelas com efeitos antiinflamatórios, como a adiponectina, e aumentando o nível daquelas com efeitos pró-inflamatórios e fibrogênicos, como a leptina. No geral, os fatores listados acima induzem coletivamente a hiperinsulinemia, resultando no aumento da biodisponibilidade do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF1), que por sua vez promove a proliferação celular e inibe a apoptose. A ativação de células estreladas hepáticas (HSCs) também é um passo importante no desenvolvimento do CHC cirrótico; no entanto, essas células não apenas secretam colágeno que resulta em fibrose hepática, mas podem até produzir vários fatores de crescimento que estimulam vias oncogênicas contribuindo para a expansão de clones neoplásicos.

Foi demonstrado que fatores genéticos influenciam a progressão da doença na DHGNA, e a história familiar continua sendo o principal fator de risco para o desenvolvimento de CHC. O polimorfismo genético comum rs738409 C> G que codifica a variante I148M na proteína 3 contendo o domínio da fosfolipase semelhante à patatina (PNPLA3 ou adiponutrina) foi estabelecido como o principal determinante genético comum do conteúdo de gordura hepática e da DHGNA progressiva. O mecanismo está relacionado ao acúmulo da proteína mutada, que interfere no remodelamento das gotículas lipídicas nos hepatócitos, e na liberação de retinol pelas células estreladas hepáticas. A variante PNPLA3 prevê o desenvolvimento de CHC em pacientes europeus com DHGNA. Esta evidência sugere que este fator de risco genético pode ser útil para selecionar indivíduos de alto risco para triagem, mas tem baixa sensibilidade para ser usado como biomarcador prognóstico único. A variante rs58542926 E167K no membro 2 da superfamília Transmembrana 6 (TM6SF2) também predispõe à DHGNA progressiva, alterando a secreção de lipoproteínas de densidade muito baixa, mas seu papel direto na predisposição ao CHC é contestado. Mais recentemente, descobriu-se que a variante da sequência rs641738 C>T no domínio O-aciltranferase ligado à membrana contendo locus 7/canal transmembrana como 4 (MBOAT7/TMC4), envolvido na remodelação de fosfolipídios, predispõe ao desenvolvimento de cirrose em indivíduos com excesso ingestão de álcool e ao desenvolvimento e progressão da DHGNA em indivíduos de ascendência europeia. Relatamos recentemente em uma coorte transversal que a variante rs641738 também está associada ao risco de CHC em pacientes com DHGNA.

Além disso, a perda de função de mutações germinativas na transcriptase reversa da telomerase (hTERT) pode predispor a um espectro de doenças hepáticas familiares caracterizadas por esteatose e possível evolução para cirrose e CHC. Além disso, também foi relatado que mutações raras que induzem doenças mendelianas devido a distúrbios graves na função das proteínas codificadas podem predispor ao CHC-NAFLD. De facto, mutações na Apolipoproteína B (APOB) podem explicar alguns casos familiares através da predisposição para o desenvolvimento de esteatose grave causada pela retenção hepatocelular de lípidos.