Evaluering av risiko for hEpatocellulært karsinom (PERSPECTIVE)

Mekanismene som knytter NAFLD til leversykdomsprogresjon mot HCC er ennå ikke identifisert. Uansett kan flere veier aktiveres i fedme og diabetes som favoriserer et svulstfremmende miljø som skiller patogenesen til NAFLD-HCC fra den til andre etiologier. For det første er økt kreftrisiko forbundet med en lav grad av kronisk betennelse, en manifestasjon som er typisk for fedme og metabolsk syndrom. Faktisk fremmer ekspansjon av fettvev frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner, nemlig tumornekrosefaktor alfa (TNFα) og interleukin 6 (IL6), begge potente aktivatorer av sentrale onkogene signalveier. Videre endrer fedme frigjøringen av adipokiner, noe som reduserer nivået av de med anti-inflammatoriske effekter som adiponectin og øker nivået av de med pro-inflammatoriske og fibrogene effekter, som leptin. Samlet sett induserer faktorene som er oppført ovenfor hyperinsulinemi, noe som resulterer i økt biotilgjengelighet av insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF1) som igjen fremmer cellulær spredning og hemmer apoptose. Aktiveringen av hepatiske stellatceller (HSC) er også et viktig skritt i utviklingen av cirrhotisk HCC, men disse cellene skiller ikke bare ut kollagen som resulterer i leverfibrose, men kan til og med produsere flere vekstfaktorer som stimulerer onkogene veier som bidrar til utvidelse av neoplastiske kloner.

Genetiske faktorer har vist seg å påvirke sykdomsprogresjon i NAFLD, og ​​familiehistorie er fortsatt den viktigste risikofaktoren for utvikling av HCC. Den vanlige genetiske polymorfismen rs738409 C>G som koder for I148M-varianten i Patatin-lignende fosfolipasedomeneholdig protein 3 (PNPLA3 eller adiponutrin) er blitt etablert som den viktigste vanlige genetiske determinanten for leverfettinnhold og progressiv NAFLD. Mekanismen er relatert til akkumulering av det muterte proteinet, som forstyrrer lipiddråper som remodellerer i hepatocytter, og med frigjøring av retinol fra hepatiske stellatceller. PNPLA3-varianten forutsier HCC-utvikling hos europeiske pasienter med NAFLD. Disse bevisene tyder på at disse genetiske risikofaktorene kan være nyttige for å velge høyrisikoindivider for screening, men den har lav sensitivitet for å bli brukt som enkelt prognostisk biomarkør. rs58542926 E167K-varianten i Transmembrane 6 superfamiliemedlem 2 (TM6SF2) disponerer også for progressiv NAFLD ved å endre sekresjonen av lipoproteiner med svært lav tetthet, men dens direkte rolle i HCC-predisposisjon er omstridt. Nylig har det blitt funnet at rs641738 C>T-sekvensvarianten i det membranbundne O-acyltranferase-domenet som inneholder 7/ Transmembrankanal som 4 (MBOAT7/TMC4) locus, involvert i fosfolipider-remodellering, disponerer for cirrhose-utvikling hos individer med overdreven alkoholinntak, og til utviklingen og progresjonen av NAFLD hos individer av europeisk avstamning. Vi rapporterte nylig i en tverrsnittskohort at rs641738-varianten også er assosiert med HCC-risiko hos pasienter med NAFLD.

Dessuten kan tap av funksjon kimelinjemutasjoner i telomerase revers transkriptase (hTERT) disponere for et spekter av familiære leversykdommer preget av steatose og mulig utvikling til cirrhose og HCC. Videre har det også blitt rapportert at sjeldne mutasjoner som induserer Mendelske sykdommer på grunn av alvorlige forstyrrelser i funksjonen til kodede proteiner kan disponere for NAFLD-HCC. Faktisk kan mutasjoner i Apolipoprotein B (APOB) forklare noen familiære tilfeller gjennom disposisjon for utvikling av alvorlig steatose forårsaket av hepatocellulær retensjon av lipider.