Evaluering af risiko for hEpatocellulært karcinom (PERSPECTIVE)

Mekanismerne, der forbinder NAFLD med leversygdomsprogression mod HCC, er endnu ikke blevet identificeret. Under alle omstændigheder kan adskillige veje aktiveres i fedme og diabetes, hvilket favoriserer et tumorfremmende miljø, der adskiller patogenesen af ​​NAFLD-HCC fra patogenesen af ​​andre ætiologier. Først og fremmest er øget kræftrisiko forbundet med en lavgradig kronisk inflammation, en manifestation typisk for fedme og metabolisk syndrom. Fedtvævsudvidelse fremmer faktisk frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, nemlig tumornekrosefaktor alfa (TNFα) og interleukin 6 (IL6), begge potente aktivatorer af centrale onkogene signalveje. Ydermere ændrer fedme frigivelsen af ​​adipokiner, hvilket reducerer niveauet af dem med antiinflammatoriske virkninger såsom adiponectin og stiger niveauet for dem med pro-inflammatoriske og fibrogene virkninger, såsom leptin. Generelt inducerer ovennævnte faktorer kollektivt hyperinsulinemi, hvilket resulterer i øget biotilgængelighed af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF1), som igen fremmer cellulær proliferation og hæmmer apoptose. Aktiveringen af ​​hepatiske stellatceller (HSC'er) er også et vigtigt skridt i udviklingen af ​​cirrhotisk HCC, men disse celler udskiller ikke kun kollagen, der resulterer i leverfibrose, men kan endda producere flere vækstfaktorer, som stimulerer onkogene veje, der bidrager til udvidelsen af neoplastiske kloner.

Genetiske faktorer har vist sig at påvirke sygdomsprogression i NAFLD, og ​​familiehistorie er fortsat den vigtigste risikofaktor for HCC-udvikling. Den almindelige genetiske polymorfi rs738409 C>G, der koder for I148M-varianten i Patatin-lignende phospholipase-domæne-holdigt protein 3 (PNPLA3 eller adiponutrin) er blevet etableret som den vigtigste fælles genetiske determinant for leverfedtindhold og progressiv NAFLD. Mekanismen er relateret til akkumulering af det muterede protein, som interfererer med lipiddråber, der remodellerer i hepatocytter, og med retinolfrigivelse af hepatiske stellatceller. PNPLA3-varianten forudsiger HCC-udvikling hos europæiske patienter med NAFLD. Dette bevis tyder på, at disse genetiske risikofaktorer kan være nyttige til at udvælge højrisikoindivider til screening, men den har en lav følsomhed til at blive brugt som enkelt prognostisk biomarkør. rs58542926 E167K-varianten i Transmembrane 6-superfamiliemedlem 2 (TM6SF2) disponerer også for progressiv NAFLD ved at ændre sekretionen af ​​meget lavdensitetslipoproteiner, men dens direkte rolle i HCC-prædisponering er omstridt. For nylig har det vist sig, at rs641738 C>T-sekvensvarianten i det membranbundne O-acyltranferase-domæne indeholdende 7/ Transmembrankanal-lignende 4 (MBOAT7/TMC4) locus, involveret i phospholipider-omdannelse, disponerer for cirrhose-udvikling hos individer med overdreven alkoholindtag, og til udviklingen og progressionen af ​​NAFLD hos individer af europæisk afstamning. Vi rapporterede for nylig i en tværsnitskohorte, at rs641738-varianten også er forbundet med HCC-risiko hos patienter med NAFLD.

Desuden kan tab af funktion kimlinjemutationer i telomerase revers transkriptase (hTERT) disponere for et spektrum af familiære leversygdomme karakteriseret ved steatose og mulig udvikling til cirrhose og HCC. Endvidere er det også blevet rapporteret, at sjældne mutationer, der inducerer Mendelske sygdomme på grund af alvorlige forstyrrelser i funktionen af ​​kodede proteiner, kan disponere for NAFLD-HCC. Faktisk kan mutationer i Apolipoprotein B (APOB) forklare nogle familiære tilfælde gennem disposition for udvikling af svær steatose forårsaget af hepatocellulær retention af lipider.