Valutazione del rischio di carcinoma epatocellulare (PERSPECTIVE)

I meccanismi che collegano la NAFLD alla progressione della malattia epatica verso l’HCC non sono ancora stati identificati. Tuttavia, diversi percorsi potrebbero essere attivati ​​nell'obesità e nel diabete favorendo un ambiente promotore del tumore che distingue la patogenesi della NAFLD-HCC da quella di altre eziologie. Innanzitutto, l’aumento del rischio di cancro è associato a un basso grado di infiammazione cronica, manifestazione tipica dell’obesità e della sindrome metabolica. Infatti, l’espansione del tessuto adiposo promuove il rilascio di citochine proinfiammatorie, vale a dire il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) e l’interleuchina 6 (IL6), entrambi potenti attivatori delle principali vie di segnalazione oncogenica. Inoltre, l’obesità altera il rilascio di adipochine riducendo il livello di quelle con effetti antinfiammatori come l’adiponectina e alzando il livello di quelle con effetti proinfiammatori e fibrogenici, come la leptina. Nel complesso i fattori sopra elencati inducono collettivamente iperinsulinemia, con conseguente aumento della biodisponibilità del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF1) che a sua volta promuove la proliferazione cellulare e inibisce l’apoptosi. Anche l'attivazione delle cellule stellate epatiche (HSC) è un passo importante nello sviluppo dell'HCC cirrotico, tuttavia queste cellule non solo secernono collagene che provoca fibrosi epatica, ma possono anche produrre diversi fattori di crescita che stimolano le vie oncogene contribuendo all'espansione del fegato. cloni neoplastici.

È stato dimostrato che i fattori genetici influenzano la progressione della malattia nella NAFLD e la storia familiare rimane il principale fattore di rischio per lo sviluppo di HCC. Il polimorfismo genetico comune rs738409 C>G che codifica per la variante I148M nella proteina 3 contenente il dominio della fosfolipasi simile alla patatina (PNPLA3 o adiponutrin) è stato stabilito come il principale determinante genetico comune del contenuto di grasso epatico e della NAFLD progressiva. Il meccanismo è legato all’accumulo della proteina mutata, che interferisce con il rimodellamento delle goccioline lipidiche negli epatociti e con il rilascio di retinolo da parte delle cellule stellate epatiche. La variante PNPLA3 predice lo sviluppo di HCC nei pazienti europei con NAFLD. Questa evidenza suggerisce che questi fattori di rischio genetici possono essere utili per selezionare individui ad alto rischio per lo screening, ma hanno una bassa sensibilità per essere utilizzati come singolo biomarcatore prognostico. Anche la variante rs58542926 E167K nel membro 2 della superfamiglia transmembrana 6 (TM6SF2) predispone alla NAFLD progressiva alterando la secrezione di lipoproteine ​​a densità molto bassa, ma il suo ruolo diretto nella predisposizione all'HCC è controverso. Più recentemente, è stato scoperto che la variante della sequenza C>T rs641738 nel dominio O-aciltranferasi legato alla membrana contenente il locus 7/canale transmembrana come 4 (MBOAT7/TMC4), coinvolto nel rimodellamento dei fosfolipidi, predispone allo sviluppo di cirrosi in individui con eccessiva consumo di alcol e allo sviluppo e alla progressione della NAFLD negli individui di origine europea. Recentemente abbiamo riportato in una coorte trasversale che la variante rs641738 è anche associata al rischio di HCC nei pazienti con NAFLD.

Inoltre, le mutazioni germinali con perdita di funzione della trascrittasi inversa della telomerasi (hTERT) possono predisporre a uno spettro di malattie epatiche familiari caratterizzate da steatosi e possibile evoluzione in cirrosi e HCC. Inoltre, è stato anche riportato che rare mutazioni che inducono malattie mendeliane dovute a gravi alterazioni nella funzione delle proteine ​​codificate possono predisporre alla NAFLD-HCC. Infatti, mutazioni nell'apolipoproteina B (APOB) possono spiegare alcuni casi familiari attraverso la predisposizione allo sviluppo di grave steatosi causata dalla ritenzione epatocellulare di lipidi.