Ocena ryzyka raka wątrobowokomórkowego (PERSPECTIVE)

Mechanizmy łączące NAFLD z progresją choroby wątroby w kierunku HCC nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Tak czy inaczej, w otyłości i cukrzycy może zostać aktywowanych kilka szlaków, sprzyjających środowisku sprzyjającemu powstawaniu nowotworu, odróżniającym patogenezę NAFLD-HCC od patogenezy o innej etiologii. Przede wszystkim zwiększone ryzyko nowotworu wiąże się z niskim stopniem przewlekłego stanu zapalnego, objawem typowym dla otyłości i zespołu metabolicznego. Rzeczywiście, ekspansja tkanki tłuszczowej sprzyja uwalnianiu cytokin prozapalnych, mianowicie czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFα) i interleukiny 6 (IL6), obu silnych aktywatorów kluczowych onkogennych szlaków sygnałowych. Ponadto otyłość zaburza uwalnianie adipokin, zmniejszając poziom tych o działaniu przeciwzapalnym, takich jak adiponektyna i zwiększając poziom tych o działaniu prozapalnym i fibrogennym, takich jak leptyna. Ogólnie rzecz biorąc, wymienione powyżej czynniki łącznie wywołują hiperinsulinemię, co skutkuje zwiększoną biodostępnością insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF1), który z kolei sprzyja proliferacji komórek i hamuje apoptozę. Aktywacja komórek gwiaździstych wątroby (HSC) jest również głównym krokiem w rozwoju HCC z marskością wątroby, jednakże komórki te nie tylko wydzielają kolagen, który powoduje zwłóknienie wątroby, ale mogą nawet wytwarzać kilka czynników wzrostu, które stymulują szlaki onkogenne przyczyniające się do ekspansji klony nowotworowe.

Wykazano, że czynniki genetyczne wpływają na postęp choroby w NAFLD, a wywiad rodzinny pozostaje głównym czynnikiem ryzyka rozwoju HCC. Ustalono, że powszechny polimorfizm genetyczny rs738409 C>G, kodujący wariant I148M w białku 3 zawierającym domenę fosfolipazy podobnej do patatyny (PNPLA3 lub adiponutryna), jest głównym wspólnym genetycznym wyznacznikiem zawartości tłuszczu w wątrobie i postępującej NAFLD. Mechanizm ten związany jest z akumulacją zmutowanego białka, które zakłóca przebudowę kropelek lipidów w hepatocytach i uwalnianie retinolu przez komórki gwiaździste wątroby. Wariant PNPLA3 przewiduje rozwój HCC u europejskich pacjentów z NAFLD. Dowody te sugerują, że te genetyczne czynniki ryzyka mogą być pomocne w selekcji osób wysokiego ryzyka do badań przesiewowych, ale mają niską czułość, aby można je było stosować jako pojedynczy biomarker prognostyczny. Wariant rs58542926 E167K w członku 2 nadrodziny Transbłonowej 6 (TM6SF2) również predysponuje do postępującej NAFLD poprzez zmianę wydzielania lipoprotein o bardzo małej gęstości, ale jego bezpośrednia rola w predyspozycji do HCC jest kwestionowana. Niedawno odkryto, że wariant sekwencji rs641738 C>T w związanej z błoną domenie O-acylotransferazy zawierającej locus 7/transbłonowego kanału podobnego do 4 (MBOAT7/TMC4), zaangażowanego w przebudowę fosfolipidów, predysponuje do rozwoju marskości wątroby u osób z nadmiernym spożycia alkoholu oraz na rozwój i postęp NAFLD u osób pochodzenia europejskiego. Niedawno w przekrojowej grupie kohortowej donieśliśmy, że wariant rs641738 jest również powiązany z ryzykiem HCC u pacjentów z NAFLD.

Co więcej, mutacje linii zarodkowej utraty funkcji w odwrotnej transkryptazie telomerazy (hTERT) mogą predysponować do szeregu rodzinnych chorób wątroby charakteryzujących się stłuszczeniem i możliwą ewolucją do marskości wątroby i HCC. Ponadto doniesiono również, że rzadkie mutacje wywołujące choroby mendlowskie z powodu poważnych zaburzeń w funkcji kodowanych białek mogą predysponować do NAFLD-HCC. Rzeczywiście, mutacje w apolipoproteinie B (APOB) mogą wyjaśniać niektóre przypadki rodzinne poprzez predyspozycję do rozwoju ciężkiego stłuszczenia spowodowanego zatrzymywaniem lipidów w komórkach wątroby.