Оценка риска гепатоцеллюлярной карциномы (PERSPECTIVE)

Механизмы, связывающие НАЖБП с прогрессированием заболевания печени в сторону ГЦК, еще не идентифицированы. В любом случае, при ожирении и диабете могут активироваться несколько путей, способствующих развитию опухоли, что отличает патогенез НАЖБП-ГЦК от патогенеза других этиологий. Прежде всего, повышенный риск рака связан с вялотекущим хроническим воспалением — проявлением, типичным для ожирения и метаболического синдрома. Действительно, расширение жировой ткани способствует высвобождению провоспалительных цитокинов, а именно фактора некроза опухоли альфа (TNFα) и интерлейкина 6 (IL6), которые являются мощными активаторами ключевых онкогенных сигнальных путей. Кроме того, ожирение изменяет высвобождение адипокинов, снижая уровень веществ с противовоспалительным действием, таких как адипонектин, и повышая уровень веществ с провоспалительным и фиброгенным действием, таких как лептин. В целом перечисленные выше факторы в совокупности вызывают гиперинсулинемию, что приводит к увеличению биодоступности инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1), который, в свою очередь, способствует клеточной пролиферации и ингибирует апоптоз. Активация звездчатых клеток печени (ЗКП) также является важным шагом в развитии цирротического ГЦК, однако эти клетки не только секретируют коллаген, который приводит к фиброзу печени, но могут даже продуцировать несколько факторов роста, которые стимулируют онкогенные пути, способствуя расширению неопластические клоны.

Было показано, что генетические факторы влияют на прогрессирование заболевания при НАЖБП, а семейный анамнез остается основным фактором риска развития ГЦК. Общий генетический полиморфизм rs738409 C>G, кодирующий вариант I148M в белке 3, содержащем домен пататин-подобной фосфолипазы (PNPLA3 или адипонутрин), был установлен как основная общая генетическая детерминанта содержания жира в печени и прогрессирующей НАЖБП. Механизм связан с накоплением мутировавшего белка, который препятствует ремоделированию липидных капель в гепатоцитах и ​​высвобождению ретинола звездчатыми клетками печени. Вариант PNPLA3 предсказывает развитие ГЦК у европейских пациентов с НАЖБП. Эти данные свидетельствуют о том, что эти генетические факторы риска могут быть полезны для отбора лиц с высоким риском для скрининга, но они имеют низкую чувствительность для использования в качестве единственного прогностического биомаркера. Вариант rs58542926 E167K у члена 2 трансмембранного суперсемейства 6 (TM6SF2) также предрасполагает к прогрессированию НАЖБП за счет изменения секреции липопротеинов очень низкой плотности, но его прямая роль в предрасположенности к ГЦК оспаривается. Совсем недавно было обнаружено, что вариант последовательности rs641738 C>T в мембраносвязанном домене O-ацилтранферазы, содержащем локус 7/ Трансмембранный канал, подобный 4 (MBOAT7/TMC4), участвующий в ремоделировании фосфолипидов, предрасполагает к развитию цирроза печени у лиц с избыточным употребление алкоголя, а также развитие и прогрессирование НАЖБП у лиц европейского происхождения. Недавно мы сообщили в перекрестном исследовании когорты, что вариант rs641738 также связан с риском ГЦК у пациентов с НАЖБП.

Более того, потеря функции зародышевой мутации в обратной транскриптазе теломеразы (hTERT) может предрасполагать к целому ряду семейных заболеваний печени, характеризующихся стеатозом и возможным развитием цирроза печени и ГЦК. Кроме того, также сообщалось, что редкие мутации, вызывающие менделевские заболевания из-за серьезных нарушений функции кодируемых белков, могут предрасполагать к НАЖБП-ГЦК. Действительно, мутации аполипопротеина B (APOB) могут объяснить некоторые семейные случаи предрасположенностью к развитию тяжелого стеатоза, вызванного гепатоцеллюлярной задержкой липидов.