Hepatosellulaarisen karsinooman riskin arviointi (PERSPECTIVE)

Mekanismeja, jotka yhdistävät NAFLD:n maksasairauden etenemiseen kohti HCC:tä, ei ole vielä tunnistettu. Joka tapauksessa liikalihavuudessa ja diabeteksessa voi aktivoitua useita reittejä, mikä suosii kasvaimia edistävää ympäristöä, joka erottaa NAFLD-HCC:n patogeneesin muiden etiologioiden patogeneesistä. Ensinnäkin lisääntynyt syöpäriski liittyy matala-asteiseen krooniseen tulehdukseen, joka on tyypillinen liikalihavuudelle ja metaboliselle oireyhtymälle. Itse asiassa rasvakudoksen laajeneminen edistää tulehdusta edistävien sytokiinien, nimittäin tuumorinekroositekijä alfan (TNFa) ja interleukiini 6:n (IL6), vapautumista, jotka ovat molemmat tehokkaita keskeisten onkogeenisten signalointireittien aktivaattoreita. Lisäksi liikalihavuus muuttaa adipokiinien vapautumista vähentäen niiden tasoa, joilla on anti-inflammatorisia vaikutuksia, kuten adiponektiinia, ja nostaen niiden tasoa, joilla on tulehdusta edistäviä ja fibrogeenisia vaikutuksia, kuten leptiini. Kaiken kaikkiaan edellä luetellut tekijät indusoivat yhdessä hyperinsulinemiaa, mikä johtaa insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF1) lisääntyneeseen biologiseen hyötyosuuteen, mikä puolestaan ​​edistää solujen lisääntymistä ja estää apoptoosia. Maksan tähtisolujen (HSC) aktivoituminen on myös tärkeä askel kirroottisen HCC:n kehittymisessä, mutta nämä solut eivät ainoastaan ​​eritä kollageenia, joka johtaa maksafibroosiin, vaan voivat jopa tuottaa useita kasvutekijöitä, jotka stimuloivat onkogeenisiä reittejä, jotka myötävaikuttavat maksasolujen laajentumiseen. neoplastiset kloonit.

Geneettisten tekijöiden on osoitettu vaikuttavan taudin etenemiseen NAFLD:ssä, ja sukuhistoria on edelleen tärkein riskitekijä HCC:n kehittymiselle. Yleinen geneettinen polymorfismi rs738409 C>G, joka koodaa I148M-varianttia patatiinin kaltaisessa fosfolipaasidomeenia sisältävässä proteiinissa 3 (PNPLA3 tai adiponutriini), on vahvistettu maksan rasvapitoisuuden ja progressiivisen NAFLD:n pääasialliseksi yhteiseksi geneettiseksi determinantiksi. Mekanismi liittyy mutatoituneen proteiinin kertymiseen, joka häiritsee lipidipisaroiden uudelleenmuodostumista maksasoluissa, ja maksan tähtisolujen retinolin vapautumiseen. PNPLA3-variantti ennustaa HCC:n kehittymistä eurooppalaisilla potilailla, joilla on NAFLD. Nämä todisteet viittaavat siihen, että nämä geneettiset riskitekijät voivat olla hyödyllisiä valittaessa korkean riskin yksilöitä seulontaan, mutta sillä on alhainen herkkyys käytettäväksi yhtenä prognostisena biomarkkerina. rs58542926 E167K-variantti Transmembrane 6 -superperheen 2:ssa (TM6SF2) altistaa myös progressiiviselle NAFLD:lle muuttamalla erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien eritystä, mutta sen suora rooli HCC-alttiudessa on kiistanalainen. Äskettäin on havaittu, että rs641738 C>T-sekvenssivariantti kalvoon sitoutuneessa O-asyylitransferaasidomeenissa, joka sisältää 7/ Transmembraanisen kanavan kaltaisen 4 (MBOAT7/TMC4) -lokuksen, joka osallistuu fosfolipidien uudelleenmuodostukseen, altistaa kirroosin kehittymiselle yksilöillä, joilla on liiallinen määrä. alkoholin nauttimiseen sekä NAFLD:n kehittymiseen ja etenemiseen eurooppalaisista syntyperäisistä henkilöistä. Ilmoitimme äskettäin poikkileikkauskohortissa, että rs641738-variantti liittyy myös HCC-riskiin potilailla, joilla on NAFLD.

Lisäksi telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin (hTERT) ituradan toiminnan menetys voi altistaa useille perinteisille maksasairaudille, joille on tunnusomaista steatoosi ja mahdollinen evoluutio kirroosiksi ja HCC:ksi. Lisäksi on myös raportoitu, että harvinaiset mutaatiot, jotka indusoivat Mendelin sairauksia koodattujen proteiinien toiminnan vakavista poikkeavuuksista, voivat altistaa NAFLD-HCC:lle. Itse asiassa apolipoproteiini B:n (APOB) mutaatiot voivat selittää joitain perhetapauksia alttiudelle kehittyä vakavalle rasvakudokselle, jonka aiheuttaa maksasolujen lipidien retentio.