Bewertung des Risikos eines hepatozellulären Karzinoms (PERSPECTIVE)

Die Mechanismen, die NAFLD mit dem Fortschreiten der Lebererkrankung in Richtung HCC verbinden, wurden noch nicht identifiziert. Dennoch können bei Fettleibigkeit und Diabetes mehrere Signalwege aktiviert werden, die ein tumorförderndes Umfeld begünstigen und die Pathogenese von NAFLD-HCC von der anderer Ätiologien unterscheiden. Erstens ist ein erhöhtes Krebsrisiko mit einer leichten chronischen Entzündung verbunden, einer typischen Manifestation von Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom. Tatsächlich fördert die Fettgewebeausdehnung die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine, nämlich Tumornekrosefaktor Alpha (TNFα) und Interleukin 6 (IL6), beides starke Aktivatoren wichtiger onkogener Signalwege. Darüber hinaus verändert Fettleibigkeit die Freisetzung von Adipokinen, wodurch der Spiegel von Adipokinen mit entzündungshemmender Wirkung wie Adiponektin sinkt und der Spiegel von Adipokinen mit entzündungsfördernder und fibrogener Wirkung wie Leptin steigt. Insgesamt induzieren die oben aufgeführten Faktoren gemeinsam eine Hyperinsulinämie, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF1) führt, der wiederum die Zellproliferation fördert und die Apoptose hemmt. Die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSCs) ist ebenfalls ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung von zirrhotischem HCC. Diese Zellen sezernieren jedoch nicht nur Kollagen, was zu Leberfibrose führt, sondern können sogar mehrere Wachstumsfaktoren produzieren, die onkogene Signalwege stimulieren, die zur Ausbreitung beitragen neoplastische Klone.

Es wurde gezeigt, dass genetische Faktoren das Fortschreiten der Erkrankung bei NAFLD beeinflussen, und die Familienanamnese bleibt der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines HCC. Der gemeinsame genetische Polymorphismus rs738409 C>G, der für die I148M-Variante im Patatin-ähnlichen Phospholipasedomänen-enthaltenden Protein 3 (PNPLA3 oder Adiponutrin) kodiert, wurde als wichtigste gemeinsame genetische Determinante des Leberfettgehalts und der progressiven NAFLD etabliert. Der Mechanismus hängt mit der Akkumulation des mutierten Proteins zusammen, das den Umbau von Lipidtröpfchen in Hepatozyten und die Retinolfreisetzung durch hepatische Sternzellen beeinträchtigt. Die PNPLA3-Variante sagt die Entwicklung eines HCC bei europäischen Patienten mit NAFLD voraus. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass dieser genetische Risikofaktor bei der Auswahl von Hochrisikopersonen für das Screening hilfreich sein kann, seine Sensitivität für die Verwendung als einzelner prognostischer Biomarker jedoch gering ist. Die rs58542926 E167K-Variante im Mitglied 2 der Transmembrane 6-Superfamilie (TM6SF2) prädisponiert ebenfalls für progressive NAFLD, indem sie die Sekretion von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte verändert, ihre direkte Rolle bei der HCC-Prädisposition ist jedoch umstritten. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass die C>T-Sequenzvariante rs641738 in der membrangebundenen O-Acyltranferase-Domäne, die den 7/Transmembrankanal-ähnlichen 4-Locus (MBOAT7/TMC4) enthält und an der Remodellierung von Phospholipiden beteiligt ist, bei Personen mit übermäßiger Leberzirrhose für die Entwicklung einer Zirrhose prädisponiert Alkoholkonsum sowie auf die Entwicklung und das Fortschreiten von NAFLD bei Personen europäischer Abstammung. Wir haben kürzlich in einer Querschnittskohorte berichtet, dass die Variante rs641738 auch mit dem HCC-Risiko bei Patienten mit NAFLD assoziiert ist.

Darüber hinaus können Keimbahnmutationen mit Funktionsverlust in der Telomerase-Reverse-Transkriptase (hTERT) für ein Spektrum familiärer Lebererkrankungen prädisponieren, die durch Steatose und mögliche Entwicklung zu Leberzirrhose und HCC gekennzeichnet sind. Darüber hinaus wurde auch berichtet, dass seltene Mutationen, die Mendelsche Erkrankungen aufgrund schwerwiegender Funktionsstörungen kodierter Proteine ​​auslösen, für NAFLD-HCC prädisponieren können. Tatsächlich könnten Mutationen im Apolipoprotein B (APOB) einige familiäre Fälle durch die Veranlagung zur Entwicklung einer schweren Steatose aufgrund einer hepatozellulären Lipidretention erklären.