Evaluación del riesgo de carcinoma epatocelular (PERSPECTIVE)

Aún no se han identificado los mecanismos que vinculan la NAFLD con la progresión de la enfermedad hepática hacia el CHC. De todos modos, en la obesidad y la diabetes se pueden activar varias vías que favorecen un entorno promotor de tumores que distingue la patogénesis del NAFLD-HCC de la de otras etiologías. En primer lugar, el aumento del riesgo de cáncer se asocia con un bajo grado de inflamación crónica, manifestación típica de la obesidad y el síndrome metabólico. De hecho, la expansión del tejido adiposo promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias, a saber, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleucina 6 (IL6), ambos potentes activadores de vías de señalización oncogénica clave. Además, la obesidad altera la liberación de adipocinas reduciendo el nivel de aquellas con efectos antiinflamatorios como la adiponectina y elevando el nivel de aquellas con efectos proinflamatorios y fibrogénicos, como la leptina. En general, los factores enumerados anteriormente inducen colectivamente hiperinsulinemia, lo que resulta en una mayor biodisponibilidad del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1), que a su vez promueve la proliferación celular e inhibe la apoptosis. La activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) también es un paso importante en el desarrollo del CHC cirrótico; sin embargo, estas células no solo secretan colágeno que produce fibrosis hepática, sino que incluso pueden producir varios factores de crecimiento que estimulan las vías oncogénicas que contribuyen a la expansión de clones neoplásicos.

Se ha demostrado que los factores genéticos influyen en la progresión de la enfermedad en la NAFLD, y los antecedentes familiares siguen siendo el principal factor de riesgo para el desarrollo de CHC. El polimorfismo genético común rs738409 C>G que codifica la variante I148M en la proteína 3 que contiene el dominio de fosfolipasa similar a patatina (PNPLA3 o adiponutrina) se ha establecido como el principal determinante genético común del contenido de grasa hepática y de la EHGNA progresiva. El mecanismo está relacionado con la acumulación de la proteína mutada, que interfiere con la remodelación de las gotitas de lípidos en los hepatocitos y con la liberación de retinol por las células estrelladas hepáticas. La variante PNPLA3 predice el desarrollo de CHC en pacientes europeos con NAFLD. Esta evidencia sugiere que estos factores de riesgo genéticos pueden ser útiles para seleccionar individuos de alto riesgo para la detección, pero tienen una baja sensibilidad para usarse como biomarcador de pronóstico único. La variante rs58542926 E167K en el miembro 2 de la superfamilia Transmembrane 6 (TM6SF2) también predispone a la EHGNA progresiva al alterar la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad, pero se discute su papel directo en la predisposición al CHC. Más recientemente, se ha descubierto que la variante de secuencia C>T rs641738 en el dominio O-aciltransferasa unido a membrana que contiene el locus 7/canal transmembrana similar a 4 (MBOAT7/TMC4), implicado en la remodelación de fosfolípidos, predispone al desarrollo de cirrosis en individuos con exceso de peso. ingesta de alcohol y al desarrollo y progresión de NAFLD en individuos de ascendencia europea. Recientemente informamos en una cohorte transversal que la variante rs641738 también está asociada con el riesgo de CHC en pacientes con NAFLD.

Además, la pérdida de función de las mutaciones de la línea germinal en la transcriptasa inversa de la telomerasa (hTERT) puede predisponer a un espectro de enfermedades hepáticas familiares caracterizadas por esteatosis y posible evolución a cirrosis y CHC. Además, también se ha informado que mutaciones raras que inducen enfermedades mendelianas debido a trastornos graves en la función de las proteínas codificadas pueden predisponer a NAFLD-HCC. De hecho, las mutaciones en la apolipoproteína B (APOB) pueden explicar algunos casos familiares a través de la predisposición al desarrollo de esteatosis grave causada por la retención hepatocelular de lípidos.