トランスサイレチンアミロイドーシス多発性神経障害（ATTR-PN）またはトランスサイレチンアミロイドーシス心筋症（ATTR）患者を対象としたYOLT-201の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価するための第I/IIa相、非盲検、単回用量漸増および用量拡大臨床研究-CM）

包含基準:

1. 年齢 18 ～ 80 歳（臨界値を含む）、性別は問いません。
2. スクリーニング時の体重は40〜90kg（臨界値を含む）である。
3. TTR 遺伝子変異は遺伝子検査によって確認されます。

4. スクリーニング時には、次の臨床検査基準を満たしている必要があります。

   1. AST、ALT、TBIL ≤ 正常値の上限 (ULN)。
   2. ギルバート症候群の被験者の場合、TBIL ≤ ULN の 2 倍。
   3. 糸球体濾過速度 (GFR) ≥ 45 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI 式に従って計算);
   4. 血小板数 ≥ 100 × 109/L;
   5. 部分トロンボプラスチン時間 (APTT)、プロトロンビン時間 (PT)、およびトロンビン生成時間 (TGT) がすべて基準値の範囲内にあり、フィブリノーゲン (FIB) ≧ 正常値 (LLN) 下限値かつ 1.5*ULN 以下、国際正規化比 (INR) ≤ ULN、抗凝固薬を服用している場合は ≤ 2.5*ULN;
   6. ビタミンAおよびビタミンB12が基準値（LLN）の下限値以上。
   7. 低密度リポタンパク質コレステロール (LDL) < 200 mg/dL (5.17 mmol/L)。

5. ATTR の治療に承認された薬剤を入手できない (基準 A)、および/または ATTR の治療に承認された薬剤を使用しているにもかかわらず疾患が進行している (基準 B):

   • 基準 A: 以下の基準を 1 つ以上満たします。

     1. ATTR の治療薬は中国では販売されていません。
     2. ATTR 治療のために承認された薬剤を受け取ることができない (例: 不耐症またはその他の医学的理由、費用および/またはその他の理由);
   • 基準 B: 被験者は少なくとも 3 か月間 ATTR 薬物治療を受けていますが、被験者の状態は治験責任医師の評価に従って進行しており、以下の基準のいずれかを満たしています。

   ATTR-CM: a.心不全に関連した入院数の増加。 b. NYHA分類の悪化。 c. KCCQ スコアが少なくとも 5 ポイント減少。 d. 6-MWT が少なくとも 30m 減少します。 e. NT-proBNP が 30% 増加。 f. トロポニン I が 30% 増加。 g. 心エコー検査では、左心室壁の厚さが 2mm 増加していることが示されています。 h. 心エコー検査により、左心室駆出率の 5% 以上の減少、または全縦方向ひずみの 1% 以上の減少、または 1 回拍出量の 5% 以上の減少が示されます。私。 新しい伝導ブロックが出現します。 ATTR-PN: PNDスコアが1ポイント以上増加。 b. FAPが1段階増加します。 c. NIS スコアが 5 ポイント以上増加。 d. NIS-下肢スコアが 5 ポイント以上増加。 e. mBMIが25kg/m2×g/L以上減少。 f. 10-MWT ≧ 0.1 m/s 減少。 g. 電気神経生理学的検査（筋電図検査）は以前に比べて悪化します。

6. スクリーニング期間中から投与後28日以内に飲酒をやめることに同意する。
7. 女性被験者は閉経している（少なくとも1年間月経がない）か、子宮/卵巣切除手術を受けている必要があります。男性被験者とそのパートナーは、スクリーニング期間から治験終了後6か月まで妊孕性の計画を持たず、治験期間中は医薬品以外の効果的な避妊措置を講じることに同意する。
8. 被験者自身（またはその法的に認められた代理人）は、インフォームドコンセントフォームを理解し、署名します。

9. YOLT-201投与後少なくとも8週間以内に他のATTR薬物介入治療を受けないことに同意する。

   ATTR-PN のみ:

10. 「トランスサイレチンアミロイドーシス多発性神経障害の診断と治療に関するコンセンサス」に従ってATTR-PNと診断され、スクリーニング時のNISスコアが5以上130以下、PNDスコアがIIIb以下である。

11. スクリーニング時のNT-proBNP < 600pg/ml。

    ATTR-CM のみ:

12. 「トランスサイレチン性心アミロイドーシスの診断と治療に関する専門家の合意」に従って、ATTR-CM と診断されました。
13. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の心機能分類はグレード II ～ III です。
14. 6 分間歩行テスト (6-MWT) は、スクリーニング時に 150 m 以上です。
15. スクリーニング時のNT-proBNPは600pg/mL以上、3000pg/mL以下。
16. スクリーニングでは、心エコー検査により心臓病変の証拠が示唆されます。心室中隔および/または左心室の後壁の厚さが 12 mm 以上です。

除外基準:

1. アミロイドーシスは、軽鎖アミロイドーシスなどの TTR タンパク質によって引き起こされるものではありません。
2. 髄膜トランスサイレチンアミロイドーシスがあります。
3. 脂質ナノ粒子（LNP）成分に対してアレルギーがある、または以前にLNPを受けており、治療に関連した臨床検査異常や有害事象を経験したことがある。

4. 以下の ATTR 治療のいずれかを所定の時間内に使用してください。

   • 第一段階の用量漸増段階では、パティシラン、イノテルセン、ヴトリシランの使用歴は除外されます。
   • 第 2 段階の用量拡大段階では、以下は除外されます。 patisiran が治験薬投与前 90 日以内に使用される場合。イノテルセンは治験薬投与前 160 日以内に使用されます。ヴトリシランには以前の使用歴があります。
   • タファミジス：治験薬投与前10日以内に使用。
   • ジフルニサル：治験薬投与前3日以内に使用。
   • ドキシサイクリンおよび/またはタウロデオキシコール酸：治験薬投与前14日以内に使用。
   • 遺伝子編集治験薬の以前の使用歴。
   • ATTR の治療のためのその他の薬剤: 最終使用は 30 日未満、または治験薬投与前の 5 半減期のいずれか長い方未満である。
5. 治験中にビタミンAを補給できない、または補給したくない。
6. 多発性骨髄腫の病歴;
7. スクリーニング時の眼科検査の結果は、ビタミン A 欠乏症と一致しています。
8. 研究者によって臨床的意義が判断された異常な甲状腺機能検査。
9. -スクリーニング前14日以内に全身感染症（ウイルス、寄生虫、または真菌感染症）が既知または疑われる。
10. 過去のB型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、後天性免疫不全症候群の病歴、またはスクリーニング時のHBs抗原、HCV-Ab、およびHIV-Ab陽性。
11. -過去の肝臓、心臓、その他の臓器移植、骨髄移植の病歴、または1年以内の移植予定（角膜移植の病歴または計画された角膜移植の病歴を除く）。
12. 出血または凝固障害の病歴（肝硬変、悪性血液疾患、抗リン脂質抗体症候群など）。
13. -スクリーニング前6か月以内の急性血栓症の病歴（急性心筋梗塞、急性脳梗塞など）、またはライデン第V因子および/またはプロトロンビン遺伝子検査陽性。
14. -スクリーニング前5年以内の悪性腫瘍の病歴（皮膚の基底細胞癌、皮膚の根治性扁平上皮癌、および子宮頸部上皮内癌を除く）。
15. 治験中に計画された侵襲性心臓血管手術（冠動脈ステント/冠動脈バイパス、ペースメーカー留置など）。スクリーニング前の90日以内に心血管侵襲手術を受けた人、または心不全により入院した人。
16. スクリーニング前3年以内のアルコール乱用歴（アルコール乱用の定義：女性は1日あたり4杯以上または週8杯以上、男性は1週間あたり5杯または15杯以上、1杯＝純アルコール14g）。
17. 予想生存期間は1年未満です。

18. 研究者がこの治験に参加するのが不適切であると判断したその他の状況。

    ATTR-PN のみ:

19. 運動神経障害または感覚神経障害を引き起こすその他の既知の疾患（糖尿病性神経障害、自己免疫疾患に関連する神経障害など）。
20. 5年以上1型糖尿病または2型糖尿病と診断されている。

21. NYHA 心機能分類は、スクリーニング前 90 日以内にグレード III または IV である。

    ATTR-CM のみ:

22. NYHA 心機能分類は、スクリーニング前 90 日以内ではグレード IV です。
23. スクリーニング時の PND スコアはグレード IIIa、IIIb、または IV です。
24. TTRが原因ではない他の心筋症（高血圧性心筋症、心臓弁膜症、虚血性心疾患による心筋症など）を患っている。