트랜스티레틴 아밀로이드증 다발신경병증(ATTR-PN) 또는 트랜스티레틴 아밀로이드증 심근병증(ATTR) 환자에서 YOLT-201의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 I/IIa상, 공개 라벨, 단일 상승 용량 및 용량 확장 임상 연구 -센티미터)

포함 기준:

1. 성별에 관계없이 18세~80세(중요 가치 포함)
2. 스크리닝 당시 체중은 40~90kg(임계치 포함)이고;
3. TTR 유전자 돌연변이는 유전자 검사를 통해 확인됩니다.

4. 스크리닝 시 다음 실험실 표준을 충족해야 합니다.

   1. AST, ALT 및 TBIL ≤ 정상 값의 상한(ULN);
   2. 길버트 증후군 환자의 경우, TBIL ≤ 2배 ULN;
   3. 사구체 여과율(GFR) ≥ 45mL/분/1.73m2 (CKD-EPI 공식에 따라 계산됨)
   4. 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L;
   5. 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 프로트롬빈 시간(PT), 트롬빈 ​​생성 시간(TGT)이 모두 기준치 범위 내에 있고, 피브리노겐(FIB) ≥ 정상치 하한치(LLN) 및 ≤ 1.5*ULN, 국제표준화비율(INR) ≤ ULN, 항응고제를 복용하는 경우 ≤ 2.5*ULN;
   6. 비타민 A 및 비타민 B12 ≥ 기준치(LLN)의 하한치;
   7. 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL) < 200mg/dL(5.17mmol/L).

5. ATTR 치료용으로 승인된 약물을 이용할 수 없거나(기준 A) ATTR 치료용으로 승인된 약물을 사용했음에도 불구하고 질병이 계속 진행됩니다(기준 B).

   • 기준 A: 다음 기준 중 하나 이상을 충족합니다.

     1. ATTR 치료용 약물은 중국에서 시판되지 않습니다.
     2. ATTR 치료를 위해 승인된 약물을 받을 수 없습니다(예: 불내증 또는 기타 의학적, 비용 및/또는 기타 이유로).
   • 기준 B: 피험자는 최소 3개월 동안 ATTR 약물 치료를 받았으나 연구자가 평가한 대로 피험자의 상태가 진행되었으며 다음 기준 중 하나를 충족합니다.

   ATTR-CM: 심부전과 관련된 입원 건수 증가; 비. NYHA 분류 악화; 씨. KCCQ 점수가 5점 이상 감소합니다. 디. 6-MWT가 최소 30m 감소합니다. 이자형. NT-proBNP가 30% 증가합니다. 에프. 트로포닌 I이 30% 증가합니다. g. 심장초음파 검사 결과 좌심실 벽 두께가 2mm 증가한 것으로 나타납니다. 시간. 심장초음파검사에서는 좌심실 박출률이 5% 이상 감소하거나 전체 종방향 변형이 1% 이상 감소하거나 박출량이 5% 이상 감소한 것으로 나타납니다. 나. 새로운 전도 블록이 나타납니다. ATTR-PN: a. PND 점수가 1점 이상 증가합니다. 비. FAP가 1단계 증가합니다. 씨. NIS 점수가 5점 이상 증가합니다. 디. NIS-Lower Limb 점수가 5점 이상 증가합니다. 이자형. mBMI는 25kg/m2×g/L 이상 감소합니다. 에프. 10-MWT가 0.1m/s 이상 감소합니다. g. 전기신경생리검사(근전도검사)가 전보다 악화됩니다.

6. 투여 후 스크리닝 기간부터 28일까지 음주를 중단하는 데 동의합니다.
7. 여성 피험자는 폐경기(최소 1년 동안 월경이 없는 상태)이거나 자궁/난소 절제술을 받아야 합니다. 남성 피험자와 그 파트너는 스크리닝 기간부터 임상시험 종료 후 6개월까지 임신 계획이 없으며 임상시험 동안 효과적인 비약물적 피임 조치를 취하는 데 동의합니다.
8. 피험자 자신(또는 법적으로 인정된 대리인)이 사전동의서를 이해하고 서명합니다.

9. YOLT-201 투여 후 최소 8주 이내에 다른 ATTR 약물 중재 치료를 받지 않는다는 데 동의합니다.

   ATTR-PN에만 해당:

10. "트랜스티레틴 아밀로이드증 다발성 신경병증의 진단 및 치료에 관한 합의"에 따라 ATTR-PN으로 진단되고, 선별검사에서 NIS 점수가 ≥ 5, ≤ 130이고, PND 점수가 ≥ IIIb인 경우;

11. 스크리닝 당시 NT-proBNP < 600pg/ml;

    ATTR-CM에만 해당:

12. "트랜스티레틴 심장 아밀로이드증의 진단 및 치료에 관한 전문가 합의"에 따라 ATTR-CM으로 진단됨;
13. 뉴욕심장협회(NYHA) 심장 기능 분류는 II~III 등급입니다.
14. 6분 걷기 테스트(6-MWT)는 선별 시 ≥ 150m입니다.
15. NT-proBNP는 스크리닝 당시 ≥ 600pg/mL 및 ≤ 3000pg/mL입니다.
16. 선별검사에서 심장초음파검사는 심장 침범의 증거를 제시합니다. 즉, 심실간 중격 및/또는 좌심실 후벽의 두께가 ≥ 12mm입니다.

제외 기준:

1. 아밀로이드증은 경쇄 아밀로이드증과 같은 TTR 단백질에 의해 발생하지 않습니다.
2. 수막성 트랜스티레틴 아밀로이드증이 있습니다.
3. 지질 나노입자(LNP) 성분에 알레르기가 있거나 이전에 LNP를 투여받았으며 치료 관련 실험실 이상 또는 부작용을 경험한 경우,

4. 규정된 시간 내에 다음 ATTR 치료법 중 하나를 사용하십시오.

   • 1단계 용량 증량 단계에서는 파티시란, 이노테센, 뷰트리시란의 사용 이력은 제외된다.
   • 2단계 용량확장단계에서는 다음의 경우는 제외된다. 파티시란은 시험약 투여 전 90일 이내에 사용한다. 이노테센은 임상시험용 의약품 투여 전 160일 이내에 사용한다. Vutrisiran은 이전 사용 기록이 있습니다.
   • 타파미디스: 임상시험용 의약품 투여 전 10일 이내에 사용합니다.
   • 디플루니살(Diflunisal): 시험약 투여 전 3일 이내에 사용;
   • 독시사이클린 및/또는 타우로데옥시콜산: 시험약 투여 전 14일 이내에 사용됩니다.
   • 연구용 유전자 편집 약물의 이전 사용 이력
   • ATTR 치료를 위한 기타 약물: 마지막 사용은 시험 약물 투여 전 30일 또는 5반감기 중 더 긴 기간 미만입니다.
5. 시험 기간 동안 비타민 A를 보충할 수 없거나 보충할 의사가 없습니다.
6. 다발성 골수종의 병력;
7. 선별검사 시 안과 검사 결과는 비타민 A 결핍과 일치합니다.
8. 연구자가 판단한 임상적 유의성이 있는 비정상적인 갑상선 기능 검사;
9. 스크리닝 전 14일 이내에 전신 감염(바이러스, 기생충 또는 진균 감염)이 알려졌거나 의심되는 경우,
10. 과거 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 후천성 면역결핍 증후군 병력 또는 스크리닝 당시 HBsAg, HCV-Ab 및 HIV-Ab 양성 병력;
11. 이전에 간, 심장 또는 기타 장기 이식 또는 골수 이식 이력이 있거나 1년 이내에 이식이 예상되는 이력(각막 이식 이력 또는 계획된 각막 이식은 제외)
12. 출혈 또는 응고 장애(예: 간경변, 악성 혈액 질환, 항인지질 항체 증후군)의 병력
13. 스크리닝 전 6개월 이내에 급성 혈전증(급성 심근경색, 급성 뇌경색 등) 병력이 있거나 라이덴 인자 V 및/또는 프로트롬빈 유전자 검사 양성인 경우
14. 스크리닝 전 5년 이내에 악성종양 병력(피부의 기저세포암종, 피부의 급진편평세포암종, 자궁경부의 상피내암종 제외)
15. 임상시험 기간 동안 계획된 침습적 심혈관 수술(예: 관상동맥 스텐트/관상동맥 우회술, 심장박동기 배치 등) 스크리닝 전 90일 이내에 심혈관 침습 수술을 받았거나 심부전으로 인해 입원한 적이 있는 자;
16. 선별검사 전 3년 이내에 알코올 남용 병력(알코올 남용의 정의: 여성은 ≥ 4잔/일 또는 8잔/주, 남성 ≥ 5잔 또는 15잔/주, 여기서 1잔 = 순수 알코올 14g);
17. 예상 생존 기간은 1년 미만입니다.

18. 연구자가 본 임상시험에 참여하는 것이 부적절하다고 판단하는 기타 상황

    ATTR-PN에만 해당:

19. 기타 운동 또는 감각 신경병증을 유발하는 것으로 알려진 질병(당뇨병성 신경병증, 자가면역질환과 관련된 신경병증 등)
20. 5년 이상 동안 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병으로 진단받았습니다.

21. NYHA 심장 기능 분류는 스크리닝 전 90일 이내에 등급 III 또는 IV입니다.

    ATTR-CM에만 해당:

22. NYHA 심장 기능 분류는 스크리닝 전 90일 이내에 등급 IV입니다.
23. PND 점수는 심사 당시 IIIa, IIIb 또는 IV 등급입니다.
24. TTR로 인한 것이 아닌 다른 심근병증(예: 고혈압성 심근병증, 판막심장병, 허혈성 심장병으로 인한 심근병증 등)을 앓고 있는 경우.