Un estudio clínico de fase I / IIa, abierto, de dosis única ascendente y de expansión de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de YOLT-201 en pacientes con polineuropatía por amiloidosis por transtiretina (ATTR-PN) o miocardiopatía por amiloidosis por transtiretina (ATTR -CM)

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 80 años (incluidos los valores críticos), independientemente del género;
2. El peso corporal en el momento del examen está entre 40 y 90 kg (incluidos los valores críticos);
3. La mutación del gen TTR se confirma mediante pruebas genéticas;

4. En el momento de la selección, se deben cumplir los siguientes estándares de laboratorio:

   1. AST, ALT y TBIL ≤ el límite superior del valor normal (LSN);
   2. Para sujetos con síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 2 veces el LSN;
   3. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (calculado según la fórmula CKD-EPI);
   4. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L;
   5. El tiempo de tromboplastina parcial (TTPA), el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de generación de trombina (TGT) están todos dentro del rango de valores de referencia, el fibrinógeno (FIB) ≥ el límite inferior del valor normal (LIN) y ≤ 1,5*LSN, el índice internacional normalizado (INR) ≤ LSN, y si toma medicamentos anticoagulantes, es ≤ 2,5*LSN;
   6. Vitamina A y vitamina B12 ≥ el límite inferior del valor de referencia (LIN);
   7. Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) < 200 mg/dL (5,17 mmol/L).

5. Los medicamentos aprobados para el tratamiento de ATTR no son accesibles (Criterio A) y/o la enfermedad aún progresa a pesar del uso de medicamentos aprobados para el tratamiento de ATTR (Criterio B):

   • Criterio A: Cumplir con uno o más de los siguientes criterios:

     1. Los medicamentos para el tratamiento de ATTR no se comercializan en China;
     2. No poder recibir los medicamentos aprobados para el tratamiento ATTR (por ejemplo, intolerancia u otras razones médicas, de costo y/u otras);
   • Criterio B: Los sujetos han recibido tratamiento con medicamentos ATTR durante al menos 3 meses, pero la condición del sujeto ha progresado según la evaluación del investigador y cumple cualquiera de los siguientes criterios:

   ATTR-CM: a. Mayor número de hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca; b. Empeoramiento de la clasificación de la NYHA; C. Disminución de la puntuación del KCCQ en al menos 5 puntos; d. Disminución de 6-MWT en al menos 30 m; mi. Aumento de NT-proBNP en un 30%; F. Aumento de troponina I en un 30%; gramo. La ecocardiografía indica un aumento del espesor de la pared del ventrículo izquierdo de 2 mm; h. La ecocardiografía indica una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥ 5% o una disminución de la tensión longitudinal global de ≥ 1% o una disminución del volumen sistólico de ≥ 5%; i. Aparece un nuevo bloqueo de conducción; ATTR-PN: a. La puntuación PND aumenta en ≥ 1 punto; b. La FAP aumenta en 1 etapa; C. La puntuación NIS aumenta en ≥ 5 puntos; d. La puntuación NIS-Lower Limb aumenta en ≥ 5 puntos; mi. disminución del IMC m en ≥ 25 kg/m2×g/L; F. 10-MWT disminución en ≥ 0,1 m/s; gramo. El examen electroneurofisiológico (electromiografía) empeora respecto al anterior.

6. Aceptar dejar de beber alcohol dentro del período de evaluación hasta 28 días después de la administración;
7. Las mujeres deben ser menopáusicas (ausencia de menstruación durante al menos 1 año) o haberse sometido a una cirugía de resección uterina/ovárica; Los sujetos masculinos y sus parejas no tienen planes de fertilidad desde el período de selección hasta 6 meses después del final del ensayo y aceptan tomar medidas anticonceptivas no farmacéuticas eficaces durante el ensayo;
8. El propio sujeto (o su representante legalmente reconocido) comprende y firma el formulario de consentimiento informado;

9. Acepte no recibir otro tratamiento de intervención farmacológica ATTR dentro de al menos 8 semanas después de la administración de YOLT-201;

   Sólo para ATTR-PN:

10. Diagnosticado como ATTR-PN según el "Consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía por amiloidosis transtiretina", y la puntuación NIS en el cribado es ≥ 5 y ≤ 130, y la puntuación PND es ≤ IIIb;

11. NT-proBNP <600 pg/ml en el momento del cribado;

    Sólo para ATTR-CM:

12. Diagnosticado como ATTR-CM según el "Consenso de Expertos sobre el Diagnóstico y Tratamiento de la Amiloidosis Cardíaca por Transtiretina";
13. La clasificación de la función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) es de grado II - III;
14. La prueba de caminata de 6 minutos (6-MWT) es ≥ 150 m en el momento de la proyección;
15. NT-proBNP es ≥ 600 pg/ml y ≤ 3000 pg/ml en el momento del cribado;
16. En el screening, la ecocardiografía sugiere evidencia de afectación cardíaca: el espesor del tabique interventricular y/o de la pared posterior del ventrículo izquierdo es ≥ 12 mm.

Criterio de exclusión:

1. La amiloidosis no es causada por la proteína TTR, como la amiloidosis de cadena ligera;
2. Hay amiloidosis meníngea por transtiretina;
3. Alérgico a cualquier componente de nanopartículas lipídicas (LNP) o ha recibido LNP previamente y ha experimentado anomalías de laboratorio o eventos adversos relacionados con el tratamiento;

4. Utilice cualquiera de los siguientes tratamientos ATTR dentro del tiempo prescrito:

   • En la etapa de aumento de dosis de la primera etapa, se excluye el historial de uso de Patisiran, Inotersen y Vutrisiran;
   • En la etapa de expansión de dosis de la segunda etapa, se excluye lo siguiente: Patisiran se usa dentro de los 90 días anteriores a la administración del fármaco en investigación; Inotersen se utiliza dentro de los 160 días anteriores a la administración del fármaco en investigación; Vutrisiran tiene un historial de uso previo;
   • Tafamidis: utilizado dentro de los 10 días anteriores a la administración del fármaco en investigación;
   • Diflunisal: utilizado dentro de los 3 días anteriores a la administración del fármaco en investigación;
   • Doxiciclina y/o ácido taurodesoxicólico: utilizados dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco en investigación;
   • Historial de uso previo de fármacos de edición de genes en investigación;
   • Otros medicamentos para el tratamiento de ATTR: el último uso es menos de 30 días o 5 vidas medias antes de la administración del medicamento en investigación, lo que sea más largo.
5. No poder o no querer complementar la vitamina A durante el ensayo;
6. Historia de mieloma múltiple;
7. Los resultados del examen oftalmológico en el examen de detección son consistentes con una deficiencia de vitamina A;
8. Prueba de función tiroidea anormal con importancia clínica juzgada por el investigador;
9. Infección sistémica conocida o sospechada (infección viral, parasitaria o fúngica) dentro de los 14 días anteriores a la evaluación;
10. Antecedentes de virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, síndrome de inmunodeficiencia adquirida o HBsAg, HCV-Ab y VIH-Ab positivos en el cribado;
11. Antecedentes de trasplante previo de hígado, corazón u otro órgano o trasplante de médula ósea o trasplante esperado dentro de 1 año (excepto los antecedentes de trasplante de córnea o trasplante de córnea planificado);
12. Antecedentes de trastornos hemorrágicos o de coagulación (como cirrosis, enfermedad hematológica maligna, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos);
13. Antecedentes de trombosis aguda dentro de los 6 meses anteriores a la detección (como infarto agudo de miocardio, infarto cerebral agudo) o prueba positiva del factor V de Leiden y/o del gen de protrombina;
14. Historia de tumor maligno dentro de los 5 años anteriores a la selección (excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas radicalizado de piel y carcinoma in situ de cuello uterino);
15. Cirugía cardiovascular invasiva planificada durante el ensayo (como stent de arteria coronaria/bypass de arteria coronaria, colocación de marcapasos, etc.); aquellos que se hayan sometido a una cirugía cardiovascular invasiva dentro de los 90 días anteriores al cribado o hayan sido hospitalizados por insuficiencia cardíaca;
16. Antecedentes de abuso de alcohol dentro de los 3 años anteriores a la evaluación (definición de abuso de alcohol: las mujeres beben ≥ 4 vasos/día u 8 vasos/semana, los hombres ≥ 5 vasos o 15 vasos/semana, donde 1 vaso = 14 g de alcohol puro);
17. El período de supervivencia esperado es inferior a 1 año;

18. Otras situaciones que el investigador considere inapropiadas para ingresar a este ensayo;

    Sólo para ATTR-PN:

19. Otras enfermedades conocidas que causan neuropatía motora o sensorial (como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con enfermedades autoinmunes, etc.);
20. Diagnosticado con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 durante ≥ 5 años;

21. La clasificación de la función cardíaca de la NYHA es de grado III o IV dentro de los 90 días anteriores a la evaluación;

    Sólo para ATTR-CM:

22. La clasificación de la función cardíaca de la NYHA es de grado IV dentro de los 90 días anteriores a la evaluación;
23. La puntuación PND es de grado IIIa, IIIb o IV en la evaluación;
24. Padecer otras miocardiopatías no causadas por TTR (como miocardiopatía hipertensiva, valvulopatías, miocardiopatía por cardiopatía isquémica, etc.).