Eine offene klinische Phase-I/IIa-Studie mit aufsteigender Einzeldosis und Dosiserweiterung zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von YOLT-201 bei Patienten mit Transthyretin-Amyloidose-Polyneuropathie (ATTR-PN) oder Transthyretin-Amyloidose-Kardiomyopathie (ATTR -CM)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 – 80 Jahre (einschließlich der kritischen Werte), unabhängig vom Geschlecht;
2. Das Körpergewicht zum Zeitpunkt des Screenings liegt zwischen 40 und 90 kg (einschließlich der kritischen Werte);
3. Die Mutation des TTR-Gens wird durch Gentests bestätigt;

4. Zum Zeitpunkt des Screenings müssen folgende Laborstandards erfüllt sein:

   1. AST, ALT und TBIL ≤ die Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom: TBIL ≤ 2-fach ULN;
   3. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (berechnet nach der CKD-EPI-Formel);
   4. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L;
   5. Die partielle Thromboplastinzeit (APTT), die Prothrombinzeit (PT) und die Thrombinerzeugungszeit (TGT) liegen alle im Referenzwertbereich, Fibrinogen (FIB) ≥ der unteren Grenze des Normalwerts (LLN) und ≤ 1,5*ULN International Normalised Ratio (INR) ≤ ULN und bei Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten ≤ 2,5*ULN;
   6. Vitamin A und Vitamin B12 ≥ der Untergrenze des Referenzwertes (LLN);
   7. Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL) < 200 mg/dL (5,17 mmol/L).

5. Für die Behandlung von ATTR zugelassene Arzneimittel sind nicht zugänglich (Kriterium A) und/oder die Krankheit schreitet trotz der Verwendung von für die Behandlung von ATTR zugelassenen Arzneimitteln fort (Kriterium B):

   • Kriterium A: Erfüllung eines oder mehrerer der folgenden Kriterien:

     1. Medikamente zur Behandlung von ATTR werden in China nicht vermarktet;
     2. Sie können die zugelassenen Medikamente zur ATTR-Behandlung nicht erhalten (z. B. Unverträglichkeit oder andere medizinische, Kosten- und/oder andere Gründe);
   • Kriterium B: Die Probanden haben mindestens drei Monate lang eine ATTR-Arzneimittelbehandlung erhalten, der Zustand des Probanden hat sich jedoch nach Einschätzung des Prüfarztes fortgeschritten und erfüllt eines der folgenden Kriterien:

   ATTR-CM: a. Erhöhte Zahl von Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz; B. Verschlechterung der NYHA-Klassifizierung; C. Rückgang des KCCQ-Scores um mindestens 5 Punkte; D. Rückgang der 6-MWT um mindestens 30 m; e. Anstieg von NT-proBNP um 30 %; F. Anstieg von Troponin I um 30 %; G. Die Echokardiographie zeigt eine Zunahme der Wanddicke des linken Ventrikels um 2 mm; H. Die Echokardiographie zeigt eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion um ≥ 5 % oder eine Abnahme der globalen Längsdehnung um ≥ 1 % oder eine Abnahme des Schlagvolumens um ≥ 5 %; ich. Neuer Leitungsblock erscheint; ATTR-PN: a. Erhöhung des PND-Scores um ≥ 1 Punkt; B. FAP erhöht sich um 1 Stufe; C. Erhöhung des NIS-Scores um ≥ 5 Punkte; D. Anstieg des NIS-Scores der unteren Extremitäten um ≥ 5 Punkte; e. mBMI-Abnahme um ≥ 25 kg/m2×g/L; F. 10-MWT-Abnahme um ≥ 0,1 m/s; G. Die elektroneurophysiologische Untersuchung (Elektromyographie) verschlechtert sich im Vergleich zur vorherigen.

6. Stimmen Sie zu, innerhalb des Screening-Zeitraums bis 28 Tage nach der Verabreichung mit dem Alkoholkonsum aufzuhören;
7. Weibliche Probanden müssen sich in den Wechseljahren befinden (mindestens 1 Jahr lang keine Menstruation) oder sich einer Gebärmutter-/Eierstockresektion unterzogen haben; Männliche Probanden und ihre Partner haben vom Screening-Zeitraum bis 6 Monate nach Ende des Versuchs keine Fruchtbarkeitspläne und stimmen zu, während des Versuchs wirksame nicht-pharmazeutische Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
8. Der Proband selbst (oder sein gesetzlich anerkannter Vertreter) versteht und unterschreibt die Einwilligungserklärung;

9. Stimmen Sie zu, innerhalb von mindestens 8 Wochen nach der Verabreichung von YOLT-201 keine andere medikamentöse Interventionsbehandlung mit ATTR zu erhalten;

   Nur für ATTR-PN:

10. Gemäß dem „Konsens über die Diagnose und Behandlung der Transthyretin-Amyloidose-Polyneuropathie“ als ATTR-PN diagnostiziert, und der NIS-Score beim Screening ist ≥ 5 und ≤ 130, und der PND-Score ist ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600 pg/ml beim Screening;

    Nur für ATTR-CM:

12. Gemäß dem „Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Cardiac Amyloidosis“ als ATTR-CM diagnostiziert;
13. Die Herzfunktionsklassifizierung der New York Heart Association (NYHA) ist Grad II–III;
14. Der 6-Minuten-Gehtest (6-MWT) beträgt zum Screening ≥ 150 m;
15. NT-proBNP liegt beim Screening bei ≥ 600 pg/ml und ≤ 3000 pg/ml;
16. Beim Screening weist die Echokardiographie auf eine kardiale Beteiligung hin: Die Dicke des interventrikulären Septums und/oder der Hinterwand des linken Ventrikels beträgt ≥ 12 mm.

Ausschlusskriterien:

1. Amyloidose wird nicht durch TTR-Protein verursacht, wie z. B. Amyloidose der leichten Kette;
2. Es liegt eine meningeale Transthyretin-Amyloidose vor;
3. Sie sind allergisch gegen Lipid-Nanopartikel (LNP)-Komponenten oder haben zuvor LNP erhalten und behandlungsbedingte Laboranomalien oder unerwünschte Ereignisse festgestellt;

4. Wenden Sie innerhalb der vorgeschriebenen Zeit eine der folgenden ATTR-Behandlungen an:

   • In der Dosissteigerungsphase der ersten Phase ist die Verwendungsgeschichte von Patisiran, Inotersen und Vutrisiran ausgeschlossen;
   • In der Dosiserweiterungsstufe der zweiten Stufe ist Folgendes ausgeschlossen: Patisiran wird innerhalb von 90 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats verwendet; Inotersen wird innerhalb von 160 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats angewendet; Vutrisiran hat eine Vorgeschichte;
   • Tafamidis: innerhalb von 10 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats angewendet;
   • Diflunisal: innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats angewendet;
   • Doxycyclin und/oder Taurodesoxycholsäure: innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats verwendet;
   • Vorgeschichte der Verwendung von Prüfpräparaten zur Genbearbeitung;
   • Andere Medikamente zur Behandlung von ATTR: Die letzte Anwendung liegt weniger als 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
5. Während der Studie nicht in der Lage oder nicht bereit, Vitamin A zu ergänzen;
6. Vorgeschichte eines multiplen Myeloms;
7. Die augenärztlichen Untersuchungsergebnisse beim Screening deuten auf einen Vitamin-A-Mangel hin;
8. Abnormaler Schilddrüsenfunktionstest mit klinischer Bedeutung, beurteilt durch den Prüfer;
9. Bekannte oder vermutete systemische Infektion (Virus-, Parasiten- oder Pilzinfektion) innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening;
10. Vorgeschichte von Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, erworbenem Immunschwächesyndrom oder positivem HBsAg, HCV-Ab und HIV-Ab beim Screening;
11. Vorgeschichte früherer Leber-, Herz- oder anderer Organtransplantationen oder Knochenmarktransplantationen oder erwarteter Transplantationen innerhalb eines Jahres (mit Ausnahme der Vorgeschichte einer Hornhauttransplantation oder einer geplanten Hornhauttransplantation);
12. Vorgeschichte von Blutungs- oder Gerinnungsstörungen (wie Zirrhose, bösartige hämatologische Erkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom);
13. Anamnese einer akuten Thrombose innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (z. B. akuter Myokardinfarkt, akuter Hirninfarkt) oder positiver Leiden-Faktor-V- und/oder Prothrombin-Gentest;
14. Vorgeschichte eines bösartigen Tumors innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (außer Basalzellkarzinom der Haut, radikalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses);
15. Geplante invasive Herz-Kreislauf-Operationen während der Studie (z. B. Koronararterienstent/Koronararterienbypass, Platzierung eines Herzschrittmachers usw.); diejenigen, die sich innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening einer kardiovaskulären invasiven Operation unterzogen haben oder aufgrund einer Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden;
16. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening (Definition von Alkoholmissbrauch: Frauen trinken ≥ 4 Gläser/Tag oder 8 Gläser/Woche, Männer ≥ 5 Gläser oder 15 Gläser/Woche, wobei 1 Glas = 14 g reinen Alkohols);
17. Die erwartete Überlebenszeit beträgt weniger als 1 Jahr;

18. Andere Situationen, die der Ermittler für die Teilnahme an diesem Verfahren als unangemessen erachtet;

    Nur für ATTR-PN:

19. Andere bekannte Krankheiten, die eine motorische oder sensorische Neuropathie verursachen (z. B. diabetische Neuropathie, Neuropathie im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen usw.);
20. Diagnose: Typ-1-Diabetes oder Typ-2-Diabetes seit ≥ 5 Jahren;

21. Die Herzfunktionsklassifizierung nach NYHA ist Grad III oder IV innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening;

    Nur für ATTR-CM:

22. Die Herzfunktionsklassifizierung nach NYHA ist Grad IV innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening;
23. Der PND-Score ist beim Screening Grad IIIa, IIIb oder IV;
24. Leiden Sie an anderen Kardiomyopathien, die nicht durch TTR verursacht werden (z. B. hypertensive Kardiomyopathie, Herzklappenerkrankung, Kardiomyopathie aufgrund einer ischämischen Herzerkrankung usw.).