En fase I/IIa, åpen, enkelt stigende dose og dose-ekspansjon klinisk studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til YOLT-201 hos pasienter med transthyretin amyloidosis polynevropati (ATTR-PN) eller transthyretin amyloidosis (ATTR amyloidosis kardiomyopathyosis) -CM)

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 - 80 år (inkludert de kritiske verdiene), uavhengig av kjønn;
2. Kroppsvekten på tidspunktet for screening er mellom 40 - 90 kg (inkludert de kritiske verdiene);
3. TTR-genmutasjon bekreftes ved genetisk testing;

4. På tidspunktet for screening må følgende laboratoriestandarder oppfylles:

   1. AST, ALT og TBIL ≤ øvre grense for normalverdien (ULN);
   2. For personer med Gilbert syndrom, TBIL ≤ 2 ganger ULN;
   3. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 45 mL/min/1,73 m2 (beregnet i henhold til CKD-EPI-formelen);
   4. Blodplateantall ≥ 100 × 109/L;
   5. Partiell tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT) og trombingenereringstid (TGT) er alle innenfor referanseverdiområdet, fibrinogen (FIB) ≥ den nedre grensen for normalverdien (LLN) og ≤ 1,5*ULN, internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ ULN, og hvis du tar antikoagulerende legemidler, er det ≤ 2,5*ULN;
   6. Vitamin A og vitamin B12 ≥ nedre grense for referanseverdien (LLN);
   7. Low-density lipoprotein kolesterol (LDL) < 200 mg/dL (5,17 mmol/L).

5. Legemidler godkjent for behandling av ATTR er ikke tilgjengelige (kriterium A) og/eller sykdommen utvikler seg fortsatt til tross for bruk av legemidler godkjent for behandling av ATTR (kriterium B):

   • Kriterium A: Oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:

     1. Legemidler for behandling av ATTR markedsføres ikke i Kina;
     2. Ikke i stand til å motta godkjente legemidler for ATTR-behandling (f.eks. intoleranse eller andre medisinske, kostnader og/eller andre årsaker);
   • Kriterium B: Forsøkspersonene har mottatt ATTR medikamentell behandling i minst 3 måneder, men pasientens tilstand har utviklet seg som vurdert av etterforskeren, og oppfyller ett av følgende kriterier:

   ATTR-CM: a. Økt antall sykehusinnleggelser relatert til hjertesvikt; b. Forverring av NYHA-klassifisering; c. Redusere KCCQ-score med minst 5 poeng; d. Reduser 6-MWT med minst 30m; e. Økning i NT-proBNP med 30 %; f. Økning i Troponin I med 30 %; g. Ekkokardiografi indikerer en økning i venstre ventrikkelveggtykkelse med 2 mm; h. Ekkokardiografi indikerer en reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon med ≥ 5 % eller en reduksjon i global longitudinell belastning med ≥ 1 % eller en reduksjon i slagvolum med ≥ 5 %; Jeg. Ny ledningsblokk vises; ATTR-PN: a. PND-poeng øke med ≥ 1 poeng; b. FAP øker med 1 trinn; c. NIS-poeng øke med ≥ 5 poeng; d. NIS-poengsum for nedre ekstremiteter øker med ≥ 5 poeng; e. mBMI reduksjon med ≥ 25 kg/m2×g/L; f. 10-MWT reduksjon med ≥ 0,1 m/s; g. Elektroneurofysiologisk undersøkelse (elektromyografi) forverres sammenlignet med forrige.

6. Godta å slutte å drikke alkohol innen screeningsperioden til 28 dager etter administrering;
7. Kvinnelige forsøkspersoner må være i overgangsalderen (fravær av menstruasjon i minst 1 år) eller ha gjennomgått livmor-/ovariereseksjonskirurgi; Mannlige forsøkspersoner og deres partnere har ingen fertilitetsplaner fra screeningsperioden til 6 måneder etter slutten av studien og er enige om å ta effektive ikke-farmasøytiske prevensjonstiltak under studien;
8. Subjektet selv (eller hans/hennes juridisk anerkjente representant) forstår og signerer skjemaet for informert samtykke;

9. Godta å ikke motta annen ATTR-medikamentintervensjonsbehandling innen minst 8 uker etter administrering av YOLT-201;

   Kun for ATTR-PN:

10. Diagnostisert som ATTR-PN i henhold til "Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy", og NIS-skåren ved screeningen er ≥ 5 og ≤ 130, og PND-skåren er ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600pg/ml ved screeningen;

    Kun for ATTR-CM:

12. Diagnostisert som ATTR-CM i henhold til "Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Cardiac Amyloidosis";
13. New York Heart Association (NYHA) hjertefunksjonsklassifisering er grad II - III;
14. 6-minutters gangtesten (6-MWT) er ≥ 150 m ved visningen;
15. NT-proBNP er ≥ 600 pg/mL og ≤ 3000 pg/mL ved screeningen;
16. Ved screeningen tyder ekkokardiografi på tegn på hjerteinvolvering: tykkelsen på den interventrikulære septum og/eller bakveggen til venstre ventrikkel er ≥ 12 mm.

Ekskluderingskriterier:

1. Amyloidose er ikke forårsaket av TTR-protein, slik som lettkjedeamyloidose;
2. Det er meningeal transthyretin amyloidose;
3. Allergisk mot enhver lipid nanopartikkel (LNP)-komponent eller har tidligere mottatt LNP og opplevd behandlingsrelaterte laboratorieavvik eller uønskede hendelser;

4. Bruk en av følgende ATTR-behandlinger innen den foreskrevne tiden:

   • I doseeskaleringsstadiet i det første trinnet er brukshistorien til Patisiran, Inotersen og Vutrisiran utelukket;
   • I doseutvidelsesstadiet i det andre trinnet er følgende utelukket: Patisiran brukes innen 90 dager før administrering av undersøkelseslegemidlet; Inotersen brukes innen 160 dager før administrering av undersøkelsesstoffet; Vutrisiran har en tidligere brukshistorikk;
   • Tafamidis: brukes innen 10 dager før administrering av undersøkelsesstoffet;
   • Diflunisal: brukes innen 3 dager før administrering av undersøkelsesstoffet;
   • Doksycyklin og/eller taurodeoksykolsyre: brukes innen 14 dager før administrering av undersøkelsesmedisinen;
   • Tidligere brukshistorie av undersøkelsesgenredigeringsmedisiner;
   • Andre medikamenter for behandling av ATTR: siste bruk er mindre enn 30 dager eller 5 halveringstider før administrering av undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er lengst.
5. Kan ikke eller vil ikke supplere vitamin A under forsøket;
6. Historie med myelomatose;
7. Oftalmologiske undersøkelsesresultater ved screeningen samsvarer med vitamin A-mangel;
8. Unormal skjoldbruskkjertelfunksjonstest med klinisk betydning bedømt av etterforskeren;
9. Kjent eller mistenkt systemisk infeksjon (viral, parasittisk eller soppinfeksjon) innen 14 dager før screening;
10. Anamnese med tidligere hepatitt B-virus, hepatitt C-virus, ervervet immunsviktsyndrom eller positiv HBsAg, HCV-Ab og HIV-Ab ved screeningen;
11. Anamnese med tidligere lever-, hjerte- eller andre organtransplantasjoner eller benmargstransplantasjon eller forventet transplantasjon innen 1 år (unntatt historien om hornhinnetransplantasjon eller planlagt hornhinnetransplantasjon);
12. Anamnese med blødnings- eller koagulasjonsforstyrrelser (som skrumplever, ondartet hematologisk sykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom);
13. Anamnese med akutt trombose innen 6 måneder før screening (som akutt hjerteinfarkt, akutt hjerneinfarkt), eller positiv Leiden faktor V og/eller protrombin gentest;
14. Anamnese med ondartet svulst innen 5 år før screening (bortsett fra basalcellekarsinom i huden, radikalisert plateepitelkarsinom i huden og karsinom in situ i livmorhalsen);
15. Planlagt invasiv kardiovaskulær kirurgi under forsøket (som koronararteriestent/koronararteriebypass, plassering av pacemaker, etc.); de som har gjennomgått kardiovaskulær invasiv kirurgi innen 90 dager før screening eller har vært innlagt på sykehus på grunn av hjertesvikt;
16. Anamnese med alkoholmisbruk innen 3 år før screening (definisjon av alkoholmisbruk: kvinner drikker ≥ 4 glass/dag eller 8 glass/uke, menn ≥ 5 glass eller 15 glass/uke, hvor 1 glass = 14g ren alkohol);
17. Forventet overlevelsesperiode er mindre enn 1 år;

18. Andre situasjoner som etterforskeren anser som upassende for å gå inn i denne rettssaken;

    Kun for ATTR-PN:

19. Andre kjente sykdommer som forårsaker motorisk eller sensorisk nevropati (som diabetisk nevropati, nevropati relatert til autoimmune sykdommer, etc.);
20. Diagnostisert med type 1 diabetes eller type 2 diabetes i ≥ 5 år;

21. NYHA hjertefunksjonsklassifisering er grad III eller IV innen 90 dager før screening;

    Kun for ATTR-CM:

22. NYHA hjertefunksjonsklassifisering er grad IV innen 90 dager før screening;
23. PND-poengsum er grad IIIa, IIIb eller IV ved screeningen;
24. Lider av andre kardiomyopatier som ikke er forårsaket av TTR (som hypertensiv kardiomyopati, hjerteklaffsykdom, kardiomyopati forårsaket av iskemisk hjertesykdom, etc.).