Fáze I/IIa, otevřená klinická studie s jednou stoupající dávkou a expanzí dávky k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky YOLT-201 u pacientů s polyneuropatií transtyretinové amyloidózy (ATTR-PN) nebo kardiomyopatií s transthyretinovou amyloidózou (ATTR -CM)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 - 80 let (včetně kritických hodnot), bez ohledu na pohlaví;
2. Tělesná hmotnost v době screeningu se pohybuje mezi 40 - 90 kg (včetně kritických hodnot);
3. Mutace genu TTR je potvrzena genetickým vyšetřením;

4. V době screeningu musí být splněny následující laboratorní standardy:

   1. AST, ALT a TBIL ≤ horní hranice normální hodnoty (ULN);
   2. U subjektů s Gilbertovým syndromem TBIL ≤ 2krát ULN;
   3. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (vypočteno podle vzorce CKD-EPI);
   4. počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l;
   5. Parciální tromboplastinový čas (APTT), protrombinový čas (PT) a doba generování trombinu (TGT) jsou všechny v rozmezí referenčních hodnot, fibrinogen (FIB) ≥ spodní hranice normální hodnoty (LLN) a ≤ 1,5*ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ ULN, a pokud užíváte antikoagulancia, je ≤ 2,5*ULN;
   6. vitamín A a vitamín B12 ≥ spodní hranice referenční hodnoty (LLN);
   7. Nízkohustotní lipoproteinový cholesterol (LDL) < 200 mg/dl (5,17 mmol/L).

5. Léky schválené pro léčbu ATTR nejsou dostupné (kritérium A) a/nebo onemocnění stále progreduje navzdory užívání léků schválených pro léčbu ATTR (kritérium B):

   • Kritérium A: Splnění jednoho nebo více z následujících kritérií:

     1. Léky pro léčbu ATTR se v Číně neprodávají;
     2. Neschopnost přijímat schválené léky pro léčbu ATTR (např. intolerance nebo jiné zdravotní, náklady a/nebo jiné důvody);
   • Kritérium B: Subjekty dostávaly léčbu ATTR drogami po dobu alespoň 3 měsíců, ale stav subjektu podle hodnocení zkoušejícího progredoval a splňuje kterékoli z následujících kritérií:

   ATTR-CM: a. Zvýšený počet hospitalizací souvisejících se srdečním selháním; b. Zhoršení klasifikace NYHA; C. Snížení skóre KCCQ alespoň o 5 bodů; d. Snížení 6-MWT alespoň o 30 m; E. Zvýšení NT-proBNP o 30 %; F. Zvýšení troponinu I o 30 %; G. Echokardiografie ukazuje zvýšení tloušťky stěny levé komory o 2 mm; h. Echokardiografie ukazuje snížení ejekční frakce levé komory o ≥ 5 % nebo snížení globální podélné zátěže o ≥ 1 % nebo snížení tepového objemu o ≥ 5 %; i. Objeví se nový blok vedení; ATTR-PN: a. zvýšení skóre PND o ≥ 1 bod; b. FAP se zvyšuje o 1 stupeň; C. zvýšení skóre NIS o ≥ 5 bodů; d. Zvýšení skóre NIS-Dolní končetiny o ≥ 5 bodů; E. pokles mBMI o ≥ 25 kg/m2×g/l; F. 10-MWT pokles o ≥ 0,1 m/s; G. Elektroneurofyziologické vyšetření (elektromyografie) se oproti předchozímu zhoršuje.

6. Souhlaste s tím, že přestanete pít alkohol během období screeningu do 28 dnů po podání;
7. Ženy musí být v menopauze (absence menstruace po dobu alespoň 1 roku) nebo musí podstoupit resekci dělohy/ovarií; Muži a jejich partneři nemají žádné plány týkající se plodnosti od období screeningu do 6 měsíců po skončení studie a souhlasí s tím, že během studie budou přijímat účinná nefarmaceutická antikoncepční opatření;
8. Subjekt sám (nebo jeho právně uznaný zástupce) rozumí a podepisuje formulář informovaného souhlasu;

9. Souhlasíte s tím, že nebudete dostávat jinou intervenční léčbu ATTR během alespoň 8 týdnů po podání YOLT-201;

   Pouze pro ATTR-PN:

10. Diagnostikováno jako ATTR-PN podle „Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy“ a skóre NIS při screeningu je ≥ 5 a ≤ 130 a skóre PND je ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600 pg/ml při screeningu;

    Pouze pro ATTR-CM:

12. Diagnostikováno jako ATTR-CM podle „Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Cardiac Amyloidosis“;
13. Klasifikace srdeční funkce podle New York Heart Association (NYHA) je stupeň II - III;
14. 6minutový test chůze (6-MWT) je ≥ 150 m při screeningu;
15. NT-proBNP je při screeningu ≥ 600 pg/ml a ≤ 3000 pg/ml;
16. Při screeningu echokardiografie naznačuje známky srdečního postižení: tloušťka mezikomorové přepážky a/nebo zadní stěny levé komory je ≥ 12 mm.

Kritéria vyloučení:

1. Amyloidóza není způsobena TTR proteinem, jako je amyloidóza lehkého řetězce;
2. Existuje meningeální transtyretinová amyloidóza;
3. Alergická na jakoukoli složku lipidových nanočástic (LNP) nebo již dříve dostávala LNP a zaznamenala laboratorní abnormality nebo nežádoucí účinky související s léčbou;

4. Použijte kteroukoli z následujících ATTR léčeb v předepsaném čase:

   • Ve fázi eskalace dávky v první fázi je vyloučena historie užívání Patisiranu, Inotersenu a Vutrisiranu;
   • Ve stádiu expanze dávky druhého stupně jsou vyloučeny: Patisiran se užívá do 90 dnů před podáním hodnoceného léku; Inotersen se užívá do 160 dnů před podáním hodnoceného léku; Vutrisiran má předchozí historii používání;
   • Tafamidis: užívá se během 10 dnů před podáním hodnoceného léku;
   • Diflunisal: užívá se do 3 dnů před podáním hodnoceného léku;
   • Doxycyklin a/nebo kyselina taurodeoxycholová: užívá se do 14 dnů před podáním hodnoceného léku;
   • Historie předchozího užívání zkoumaných léků na úpravu genů;
   • Ostatní léky k léčbě ATTR: poslední užití je méně než 30 dní nebo 5 poločasů před podáním hodnoceného léku, podle toho, co je delší.
5. neschopnost nebo ochotu doplňovat vitamin A během studie;
6. Anamnéza mnohočetného myelomu;
7. Výsledky oftalmologického vyšetření při screeningu odpovídají deficitu vitaminu A;
8. Abnormální test funkce štítné žlázy s klinickým významem posouzeným zkoušejícím;
9. Známá nebo suspektní systémová infekce (virová, parazitární nebo plísňová infekce) během 14 dnů před screeningem;
10. Anamnéza virové hepatitidy B, viru hepatitidy C, syndromu získané imunodeficience nebo pozitivní HBsAg, HCV-Ab a HIV-Ab při screeningu;
11. Anamnéza předchozí transplantace jater, srdce nebo jiného orgánu nebo transplantace kostní dřeně nebo očekávaná transplantace do 1 roku (s výjimkou anamnézy transplantace rohovky nebo plánované transplantace rohovky);
12. Anamnéza poruch krvácení nebo koagulace (jako je cirhóza, maligní hematologické onemocnění, syndrom antifosfolipidových protilátek);
13. Akutní trombóza v anamnéze během 6 měsíců před screeningem (jako je akutní infarkt myokardu, akutní mozkový infarkt) nebo pozitivní test Leidenského faktoru V a/nebo protrombinového genu;
14. Zhoubný nádor v anamnéze do 5 let před screeningem (s výjimkou bazaliomu kůže, radikalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku);
15. Plánovaná invazivní kardiovaskulární chirurgie během studie (jako je stent koronární tepny/bypass koronární tepny, umístění kardiostimulátoru atd.); ti, kteří podstoupili kardiovaskulární invazivní operaci do 90 dnů před screeningem nebo byli hospitalizováni kvůli srdečnímu selhání;
16. Anamnéza zneužívání alkoholu do 3 let před screeningem (definice zneužívání alkoholu: ženy pijí ≥ 4 sklenice/den nebo 8 sklenic/týden, muži ≥ 5 sklenic nebo 15 sklenic/týden, kde 1 sklenice = 14 g čistého alkoholu);
17. Očekávaná doba přežití je kratší než 1 rok;

18. Jiné situace, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro vstup do tohoto hodnocení;

    Pouze pro ATTR-PN:

19. Další známá onemocnění, která způsobují motorickou nebo senzorickou neuropatii (jako je diabetická neuropatie, neuropatie související s autoimunitními chorobami atd.);
20. Diagnóza diabetu 1. typu nebo diabetu 2. typu po dobu ≥ 5 let;

21. NYHA klasifikace srdeční funkce je stupeň III nebo IV během 90 dnů před screeningem;

    Pouze pro ATTR-CM:

22. NYHA klasifikace srdeční funkce je stupeň IV během 90 dnů před screeningem;
23. PND skóre je při screeningu stupeň IIIa, IIIb nebo IV;
24. Trpící jinými kardiomyopatiemi, které nejsou způsobeny TTR (jako je hypertenzní kardiomyopatie, chlopenní srdeční onemocnění, kardiomyopatie způsobená ischemickou chorobou srdeční atd.).