Um estudo clínico de fase I / IIa, aberto, de dose ascendente única e expansão de dose para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de YOLT-201 em pacientes com polineuropatia por amiloidose por transtirretina (ATTR-PN) ou cardiomiopatia por amiloidose por transtirretina (ATTR -CM)

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 e 80 anos (incluindo os valores críticos), independentemente do sexo;
2. O peso corporal no momento da triagem está entre 40 - 90kg (incluindo os valores críticos);
3. A mutação do gene TTR é confirmada por testes genéticos;

4. No momento da triagem, os seguintes padrões laboratoriais devem ser atendidos:

   1. AST, ALT e TBIL ≤ limite superior do valor normal (LSN);
   2. Para indivíduos com síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 2 vezes LSN;
   3. Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 45 mL/min/1,73m2 (calculado pela fórmula CKD-EPI);
   4. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L;
   5. O tempo de tromboplastina parcial (TTPA), o tempo de protrombina (TP) e o tempo de geração de trombina (TGT) estão todos dentro da faixa de valores de referência, fibrinogênio (FIB) ≥ o limite inferior do valor normal (LLN) e ≤ 1,5*ULN, o razão normalizada internacional (INR) ≤ LSN, e se estiver tomando medicamentos anticoagulantes, é ≤ 2,5*ULN;
   6. Vitamina A e vitamina B12 ≥ limite inferior do valor de referência (LIN);
   7. Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) < 200 mg/dL (5,17 mmol/L).

5. Os medicamentos aprovados para o tratamento da ATTR não estão acessíveis (Critério A) e/ou a doença ainda progride apesar do uso de medicamentos aprovados para o tratamento da ATTR (Critério B):

   • Critério A: Atender a um ou mais dos seguintes critérios:

     1. Os medicamentos para o tratamento da ATTR não são comercializados na China;
     2. Incapaz de receber os medicamentos aprovados para tratamento de ATTR (por exemplo, intolerância ou outros motivos médicos, de custo e/ou outros);
   • Critério B: Os indivíduos receberam tratamento medicamentoso ATTR por pelo menos 3 meses, mas a condição do sujeito progrediu conforme avaliado pelo investigador e atende a qualquer um dos seguintes critérios:

   ATTR-CM: a. Aumento do número de hospitalizações relacionadas com insuficiência cardíaca; b. Piora da classificação NYHA; c. Diminuição na pontuação do KCCQ em pelo menos 5 pontos; d. Diminuição do TC6 em pelo menos 30m; e. Aumento do NT-proBNP em 30%; f. Aumento da Troponina I em 30%; g. A ecocardiografia indica aumento da espessura da parede do ventrículo esquerdo em 2mm; h. A ecocardiografia indica uma diminuição na fração de ejeção do ventrículo esquerdo em ≥ 5% ou uma diminuição na deformação longitudinal global em ≥ 1% ou uma diminuição no volume sistólico em ≥ 5%; eu. Aparece novo bloco de condução; ATTR-PN: a. Aumento da pontuação PND em ≥ 1 ponto; b. FAP aumenta em 1 estágio; c. Aumento da pontuação do NIS em ≥ 5 pontos; d. Aumento da pontuação do NIS-Lower Limb em ≥ 5 pontos; e. diminuição do IMCm ≥ 25 kg/m2×g/L; f. Diminuição do TC10 em ≥ 0,1 m/s; g. O exame eletroneurofisiológico (eletromiografia) piora em relação ao anterior.

6. Concordar em parar de beber álcool dentro do período de triagem até 28 dias após a administração;
7. As mulheres precisam estar na menopausa (ausência de menstruação há pelo menos 1 ano) ou ter sido submetidas a cirurgia de ressecção uterina/ovariana; Indivíduos do sexo masculino e seus parceiros não têm planos de fertilidade desde o período de triagem até 6 meses após o final do ensaio e concordam em tomar medidas anticoncepcionais não farmacêuticas eficazes durante o ensaio;
8. O próprio sujeito (ou seu representante legalmente reconhecido) compreende e assina o termo de consentimento informado;

9. Concordar em não receber outro tratamento de intervenção medicamentosa ATTR dentro de pelo menos 8 semanas após a administração de YOLT-201;

   Apenas para ATTR-PN:

10. Diagnosticado como ATTR-PN de acordo com o "Consenso sobre o Diagnóstico e Tratamento da Polineuropatia por Amiloidose por Transtirretina", e a pontuação NIS na triagem é ≥ 5 e ≤ 130, e a pontuação PND é ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600pg/ml na triagem;

    Somente para ATTR-CM:

12. Diagnosticado como ATTR-CM de acordo com o "Consenso de Especialistas sobre o Diagnóstico e Tratamento da Amiloidose Cardíaca Transtirretina";
13. A classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) é grau II - III;
14. O teste de caminhada de 6 minutos (TC6) é ≥ 150 m na triagem;
15. NT-proBNP é ≥ 600pg/mL e ≤ 3000pg/mL na triagem;
16. Na triagem, a ecocardiografia sugere evidência de envolvimento cardíaco: a espessura do septo interventricular e/ou da parede posterior do ventrículo esquerdo é ≥ 12 mm.

Critério de exclusão:

1. A amiloidose não é causada pela proteína TTR, como a amiloidose de cadeia leve;
2. Há amiloidose meníngea por transtirretina;
3. Alérgico a qualquer componente de nanopartícula lipídica (LNP) ou já recebeu LNP e apresentou anormalidades laboratoriais ou eventos adversos relacionados ao tratamento;

4. Use qualquer um dos seguintes tratamentos ATTR dentro do prazo prescrito:

   • Na etapa de escalonamento de dose da primeira etapa, é excluído o histórico de uso de Patisiran, Inotersen e Vutrisiran;
   • Na etapa de expansão de dose da segunda etapa, são excluídos: Patisiran é utilizado dentro de 90 dias antes da administração do medicamento experimental; Inotersen é usado 160 dias antes da administração do medicamento experimental; Vutrisiran tem um histórico de uso anterior;
   • Tafamidis: utilizado até 10 dias antes da administração do medicamento experimental;
   • Diflunisal: utilizado até 3 dias antes da administração do medicamento experimental;
   • Doxiciclina e/ou ácido taurodesoxicólico: utilizados até 14 dias antes da administração do medicamento sob investigação;
   • Histórico de uso anterior de medicamentos de edição genética em investigação;
   • Outros medicamentos para tratamento de ATTR: o último uso é inferior a 30 dias ou 5 meias-vidas antes da administração do medicamento experimental, o que for maior.
5. Incapaz ou sem vontade de suplementar vitamina A durante o estudo;
6. História de mieloma múltiplo;
7. Os resultados do exame oftalmológico na triagem são consistentes com deficiência de vitamina A;
8. Teste de função tireoidiana anormal com significância clínica julgada pelo investigador;
9. Infecção sistêmica conhecida ou suspeita (infecção viral, parasitária ou fúngica) nos 14 dias anteriores à triagem;
10. História de vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, síndrome de imunodeficiência adquirida ou HBsAg, HCV-Ab e HIV-Ab positivos na triagem;
11. História de transplante prévio de fígado, coração ou outro órgão ou transplante de medula óssea ou transplante esperado dentro de 1 ano (exceto para história de transplante de córnea ou transplante de córnea planejado);
12. História de distúrbios hemorrágicos ou de coagulação (como cirrose, doença hematológica maligna, síndrome do anticorpo antifosfolípide);
13. História de trombose aguda nos 6 meses anteriores à triagem (como infarto agudo do miocárdio, infarto cerebral agudo) ou fator V de Leiden positivo e/ou teste do gene da protrombina;
14. História de tumor maligno nos 5 anos anteriores ao rastreamento (exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular radicalizado da pele e carcinoma in situ do colo do útero);
15. Cirurgia cardiovascular invasiva planejada durante o estudo (como stent de artéria coronária/revascularização do miocárdio, colocação de marca-passo, etc.); aqueles que foram submetidos a cirurgia cardiovascular invasiva nos 90 dias anteriores à triagem ou foram hospitalizados por insuficiência cardíaca;
16. História de abuso de álcool nos 3 anos anteriores ao rastreio (definição de abuso de álcool: mulheres bebem ≥ 4 copos/dia ou 8 copos/semana, homens ≥ 5 copos ou 15 copos/semana, onde 1 copo = 14g de álcool puro);
17. O período de sobrevivência esperado é inferior a 1 ano;

18. Outras situações que o investigador considere inadequadas para entrar neste ensaio;

    Apenas para ATTR-PN:

19. Outras doenças conhecidas que causam neuropatia motora ou sensorial (como neuropatia diabética, neuropatia relacionada a doenças autoimunes, etc.);
20. Diagnosticado com diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 há ≥ 5 anos;

21. A classificação da função cardíaca da NYHA é grau III ou IV 90 dias antes da triagem;

    Somente para ATTR-CM:

22. A classificação da função cardíaca da NYHA é grau IV 90 dias antes da triagem;
23. A pontuação PND é grau IIIa, IIIb ou IV na triagem;
24. Sofrer de outras cardiomiopatias não causadas por TTR (como cardiomiopatia hipertensiva, doença cardíaca valvular, cardiomiopatia causada por doença cardíaca isquêmica, etc.).