Vaiheen I/IIa, avoin, yhden nousevan annoksen ja annoksen laajentamisen kliininen tutkimus YOLT-201:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa sairastavilla potilailla, joilla on transtyretiiniamyloidoosipolyneuropatia (ATTR-PN-PN) -CM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18 - 80 vuotta (mukaan lukien kriittiset arvot), sukupuolesta riippumatta;
2. Ruumiinpaino seulontahetkellä on välillä 40 - 90 kg (kriittiset arvot mukaan lukien);
3. TTR-geenimutaatio varmistetaan geneettisellä testauksella;

4. Seuraavien laboratoriostandardien on täytettävä seulonnan aikana:

   1. AST, ALT ja TBIL ≤ normaaliarvon yläraja (ULN);
   2. Gilbertin oireyhtymää sairastavilla koehenkilöillä TBIL ≤ 2 kertaa ULN;
   3. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (laskettu CKD-EPI-kaavan mukaan);
   4. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l;
   5. Osittainen tromboplastiiniaika (APTT), protrombiiniaika (PT) ja trombiinin muodostumisaika (TGT) ovat kaikki viitearvon alueella, fibrinogeeni (FIB) ≥ normaaliarvon alaraja (LLN) ja ≤ 1,5*ULN, kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ ULN, ja jos käytät antikoagulanttilääkkeitä, se on ≤ 2,5*ULN;
   6. A-vitamiini ja B12-vitamiini ≥ viitearvon (LLN) alaraja;
   7. Matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (LDL) < 200 mg/dl (5,17 mmol/L).

5. ATTR:n hoitoon hyväksyttyjä lääkkeitä ei ole saatavilla (kriteeri A) ja/tai sairaus etenee edelleen huolimatta ATTR:n hoitoon hyväksyttyjen lääkkeiden käytöstä (kriteeri B):

   • Kriteeri A: Yhden tai useamman seuraavista ehdoista täyttyminen:

     1. ATTR:n hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä ei markkinoida Kiinassa;
     2. Ei voi saada hyväksyttyjä lääkkeitä ATTR-hoitoon (esim. intoleranssi tai muut lääketieteelliset, kustannukset ja/tai muut syyt);
   • Kriteeri B: Koehenkilöt ovat saaneet ATTR-lääkehoitoa vähintään 3 kuukauden ajan, mutta potilaan tila on edennyt tutkijan arvioiden mukaan ja täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:

   ATTR-CM: a. Sydämen vajaatoimintaan liittyvien sairaalahoitojen lisääntynyt määrä; b. NYHA-luokituksen huonontuminen; c. KCCQ-pisteiden lasku vähintään 5 pisteellä; d. 6-MWT:n vähennys vähintään 30 metrillä; e. NT-proBNP:n lisäys 30 %; f. Troponiini I:n lisäys 30 %; g. Ekokardiografia osoittaa vasemman kammion seinämän paksuuden lisääntyneen 2 mm; h. Ekokardiografia osoittaa vasemman kammion ejektiofraktion vähenemisen ≥ 5 % tai globaalin pitkittäisjännityksen vähenemisen ≥ 1 % tai aivohalvauksen tilavuuden vähenemisen ≥ 5 %; i. Uusi johtumislohko ilmestyy; ATTR-PN: a. PND-pistemäärän kasvu ≥ 1 pisteellä; b. FAP kasvaa 1 vaiheella; c. NIS-pisteiden nousu ≥ 5 pisteellä; d. NIS-alaraajan pistemäärän nousu ≥ 5 pisteellä; e. mBMI:n lasku ≥ 25 kg/m2 x g/l; f. 10-MWT:n lasku ≥ 0,1 m/s; g. Elektroneurofysiologinen tutkimus (elektromyografia) huononee edelliseen verrattuna.

6. suostut lopettamaan alkoholin juomisen seulontajakson ja 28 päivän kuluessa antamisen jälkeen;
7. Naisilla on oltava vaihdevuodet (kuukautisten poissaolo vähintään 1 vuoden ajan) tai niille on tehty kohdun/munasarjojen resektioleikkaus; Miespuolisilla koehenkilöillä ja heidän kumppaneillaan ei ole hedelmällisyyssuunnitelmia seulontajaksolta 6 kuukauteen tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja he suostuvat käyttämään tehokkaita ei-farmaseuttisia ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana.
8. Tutkittava itse (tai hänen laillisesti tunnustettu edustajansa) ymmärtää ja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen;

9. suostumaan siihen, että et saa muuta ATTR-lääkeinterventiohoitoa vähintään 8 viikon kuluessa YOLT-201:n antamisesta;

   Vain ATTR-PN:

10. Diagnosoitu ATTR-PN:ksi "Transtyretiini-amyloidoosipolyneuropatian diagnoosia ja hoitoa koskevan konsensuksen" mukaisesti, ja NIS-pistemäärä seulonnassa on ≥ 5 ja ≤ 130, ja PND-pistemäärä on ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600 pg/ml seulonnassa;

    Vain ATTR-CM:

12. Diagnosoitu ATTR-CM:ksi "Transtyretiini-sydänamyloidoosin diagnosointia ja hoitoa koskevan asiantuntijakonsensuksen" mukaisesti;
13. New York Heart Associationin (NYHA) sydämen toimintaluokitus on luokka II - III;
14. 6 minuutin kävelytesti (6-MWT) on ≥ 150 m seulonnassa;
15. NT-proBNP on ≥ 600 pg/ml ja ≤ 3000 pg/ml seulonnassa;
16. Seulonnassa sydämen kaikukuvaus viittaa sydämen toimintaan: kammioiden väliseinän ja/tai vasemman kammion takaseinän paksuus on ≥ 12 mm.

Poissulkemiskriteerit:

1. Amyloidoosia ei aiheuta TTR-proteiini, kuten kevytketjun amyloidoosi;
2. On olemassa aivokalvon transtyretiiniamyloidoosi;
3. allerginen jollekin lipidinanohiukkaskomponentille (LNP) tai on aiemmin saanut LNP:tä ja kokenut hoitoon liittyviä laboratoriopoikkeavuuksia tai haittatapahtumia;

4. Käytä mitä tahansa seuraavista ATTR-hoidoista määrätyn ajan kuluessa:

   • Ensimmäisen vaiheen annoksen korotusvaiheessa Patisiranin, Inotersenin ja Vutrisiranin käyttöhistoria on suljettu pois;
   • Toisen vaiheen annoksen laajennusvaiheessa poissuljetaan: Patisirania käytetään 90 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista; Inotersenia käytetään 160 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista; Vutrisiranilla on aiempi käyttöhistoria;
   • Tafamidis: käytetään 10 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista;
   • Diflunisaali: käytetään 3 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista;
   • Doksisykliini ja/tai taurodeoksikoolihappo: käytetään 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista;
   • Tutkittavien geenien muokkauslääkkeiden aiempi käyttöhistoria;
   • Muut lääkkeet ATTR:n hoitoon: viimeinen käyttökerta on alle 30 päivää tai 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen antamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
5. Ei pysty tai halua täydentää A-vitamiinia kokeen aikana;
6. Multippelin myelooman historia;
7. Oftalmologisten tutkimusten tulokset seulonnassa ovat yhdenmukaisia ​​A-vitamiinin puutteen kanssa;
8. Epänormaali kilpirauhasen toimintakoe, jolla on kliinistä merkitystä tutkijan arvioimana;
9. Tunnettu tai epäilty systeeminen infektio (virus-, lois- tai sieni-infektio) 14 päivän sisällä ennen seulontaa;
10. Aiempi hepatiitti B -virus, hepatiitti C -virus, hankittu immuunikatooireyhtymä tai positiivinen HBsAg, HCV-Ab ja HIV-Ab seulonnassa;
11. Aikaisempi maksan, sydämen tai muun elinsiirto tai luuydinsiirto tai odotettavissa oleva siirto 1 vuoden sisällä (lukuun ottamatta aiempia sarveiskalvonsiirtoja tai suunniteltuja sarveiskalvonsiirtoja);
12. Aiemmin verenvuoto- tai hyytymishäiriöt (kuten kirroosi, pahanlaatuinen hematologinen sairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä);
13. Aiempi akuutti tromboosi 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa (kuten akuutti sydäninfarkti, akuutti aivoinfarkti) tai positiivinen Leiden-tekijä V ja/tai protrombiinigeenitesti;
14. Aiemmin pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen seulontaa (paitsi ihon tyvisolusyöpä, ihon radikalisoitunut levyepiteelisyöpä ja kohdunkaulan in situ karsinooma);
15. Suunniteltu invasiivinen sydän- ja verisuonikirurgia kokeen aikana (kuten sepelvaltimostentti/sepelvaltimon ohitus, sydämentahdistimen sijoitus jne.); ne, joille on tehty sydän- ja verisuoniinvasiivinen leikkaus 90 päivän sisällä ennen seulontaa tai jotka ovat olleet sairaalahoidossa sydämen vajaatoiminnan vuoksi;
16. Alkoholin väärinkäyttö 3 vuoden aikana ennen seulontaa (alkoholin väärinkäytön määritelmä: naiset juovat ≥ 4 lasillista/vrk tai 8 lasillista/viikko, miehet ≥ 5 lasillista tai 15 lasillista/viikko, jossa 1 lasi = 14g puhdasta alkoholia);
17. Odotettu eloonjäämisaika on alle 1 vuosi;

18. Muut tilanteet, joita tutkija pitää sopimattomina osallistua tähän tutkimukseen;

    Vain ATTR-PN:

19. Muut tunnetut sairaudet, jotka aiheuttavat motorista tai sensorista neuropatiaa (kuten diabeettinen neuropatia, autoimmuunisairauksiin liittyvä neuropatia jne.);
20. tyypin 1 diabetes tai tyypin 2 diabetes ≥ 5 vuoden ajan;

21. NYHA:n sydämen toimintaluokitus on luokka III tai IV 90 päivän sisällä ennen seulontaa;

    Vain ATTR-CM:

22. NYHA:n sydämen toimintaluokitus on luokka IV 90 päivän sisällä ennen seulontaa;
23. PND-pistemäärä on luokka IIIa, IIIb tai IV seulonnassa;
24. Kärsivät muista kuin TTR:n aiheuttamista kardiomyopatioista (kuten hypertensiivinen kardiomyopatia, sydänläppäsairaus, iskeemisen sydänsairauden aiheuttama kardiomyopatia jne.).