Фаза I/IIa, открытое клиническое исследование с однократной возрастающей дозой и увеличением дозы для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики YOLT-201 у пациентов с транстиретиновым амилоидозом, полинейропатией (ATTR-PN) или транстиретиновым амилоидозом, кардиомиопатией (ATTR). -СМ)

Критерии включения:

1. Возраст 18 – 80 лет (включая критические значения), независимо от пола;
2. Масса тела на момент скрининга составляет от 40 до 90 кг (включая критические значения);
3. Мутация гена TTR подтверждается генетическим тестированием;

4. Во время скрининга должны быть соблюдены следующие лабораторные стандарты:

   1. АСТ, АЛТ и ТБИЛ ≤ верхней границы нормального значения (ВГН);
   2. У пациентов с синдромом Жильбера TBIL в 2 раза превышает верхнюю границу нормы;
   3. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 (рассчитывается по формуле CKD-EPI);
   4. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л;
   5. Частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ) и время образования тромбина (ТГТ) находятся в пределах референтного диапазона значений, фибриноген (ФИБ) ≥ нижнего предела нормального значения (НПН) и ≤ 1,5*ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) ≤ ВГН, а при приеме антикоагулянтов – ≤ 2,5*ВГН;
   6. Витамин А и витамин В12 ≥ нижнего предела референтного значения (НПН);
   7. Холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) < 200 мг/дл (5,17 ммоль/л).

5. Лекарственные средства, одобренные для лечения ATTR, недоступны (критерий А) и/или заболевание все еще прогрессирует, несмотря на использование препаратов, одобренных для лечения ATTR (критерий B):

   • Критерий А: Соответствие одному или нескольким из следующих критериев:

     1. Лекарства для лечения ATTR не продаются в Китае;
     2. Невозможно получить одобренные препараты для лечения ATTR (например, из-за непереносимости или других медицинских, финансовых и/или других причин);
   • Критерий B: Субъекты получали лечение препаратом ATTR в течение как минимум 3 месяцев, но состояние субъекта прогрессировало по оценке исследователя и соответствует любому из следующих критериев:

   ATTR-CM: а. Увеличение количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности; б. Ухудшение классификации NYHA; в. Снижение показателя KCCQ не менее чем на 5 баллов; д. Снижение 6-МВТ не менее чем на 30 м; е. Увеличение NT-proBNP на 30%; ф. Увеличение Тропонина I на 30%; г. Эхокардиография указывает на увеличение толщины стенки левого желудочка на 2 мм; час Эхокардиография указывает на снижение фракции выброса левого желудочка на ≥ 5% или снижение глобальной продольной деформации на ≥ 1% или уменьшение ударного объема на ≥ 5%; я. Появляется новый блок проводимости; АТТР-ПН: а. Увеличение оценки PND на ≥ 1 балл; б. ФАП увеличивается на 1 ступень; в. увеличение показателя NIS на ≥ 5 баллов; д. Увеличение оценки NIS-нижних конечностей на ≥ 5 баллов; е. снижение mИМТ на ≥ 25 кг/м2×г/л; ф. снижение 10-МВТ на ≥ 0,1 м/с; г. Электронейрофизиологическое исследование (электромиография) ухудшается по сравнению с предыдущим.

6. Согласитесь прекратить употребление алкоголя в течение периода проверки до 28 дней после приема;
7. Субъекты женского пола должны находиться в состоянии менопаузы (отсутствие менструации в течение как минимум 1 года) или перенесли операцию по резекции матки/яичников; Субъекты мужского пола и их партнеры не имеют планов фертильности с периода скрининга до 6 месяцев после окончания исследования и соглашаются принимать эффективные нефармацевтические меры контрацепции во время исследования;
8. Сам субъект (или его законный представитель) понимает и подписывает форму информированного согласия;

9. Согласитесь не получать другое медикаментозное лечение ATTR в течение как минимум 8 недель после введения YOLT-201;

   Только для ATTR-PN:

10. По данным «Консенсуса по диагностике и лечению транстиретиновой амилоидозной полинейропатии» поставлен диагноз ATTR-PN, балл NIS при скрининге ≥ 5 и ≤ 130, балл PND ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600 пг/мл при скрининге;

    Только для ATTR-CM:

12. Поставлен диагноз ATTR-CM согласно «Экспертному консенсусу по диагностике и лечению транстиретинового сердечного амилоидоза»;
13. Классификация сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) соответствует степени II–III;
14. Тест с 6-минутной ходьбой (6-MWT) составляет ≥ 150 м на момент скрининга;
15. NT-proBNP составляет ≥ 600 пг/мл и ≤ 3000 пг/мл при скрининге;
16. При скрининге эхокардиография свидетельствует о поражении сердца: толщина межжелудочковой перегородки и/или задней стенки левого желудочка ≥ 12 мм.

Критерий исключения:

1. Амилоидоз не вызывается белком TTR, как, например, амилоидоз легких цепей;
2. Менингеальный транстиретиновый амилоидоз;
3. Аллергия на любой компонент липидных наночастиц (ЛНЧ) или ранее полученный ЛНП и наблюдавшиеся связанные с лечением лабораторные отклонения или нежелательные явления;

4. Используйте любое из следующих средств ATTR в течение установленного времени:

   • На этапе повышения дозы первого этапа исключается история применения Патисирана, Инотерсена и Вутрисирана;
   • В стадии увеличения дозы второго этапа исключаются: Патисиран применяют в течение 90 дней до введения исследуемого препарата; Инотерсен применяют в течение 160 дней до введения исследуемого препарата; Вутрисиран имеет предыдущую историю использования;
   • Тафамидис: применяют в течение 10 дней до введения исследуемого препарата;
   • Дифлунисал: применяют в течение 3 дней до введения исследуемого препарата;
   • Доксициклин и/или тауродезоксихолевая кислота: применяют в течение 14 дней до введения исследуемого препарата;
   • Предыдущая история использования исследуемых препаратов для редактирования генов;
   • Другие препараты для лечения ATTR: время последнего применения составляет менее 30 дней или 5 периодов полураспада до введения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
5. Невозможно или нежелание добавлять витамин А во время исследования;
6. История множественной миеломы;
7. Результаты офтальмологического обследования при скрининге соответствуют дефициту витамина А;
8. Отклонение от нормы функционального теста щитовидной железы, имеющее клиническую значимость по оценке исследователя;
9. Известная или подозреваемая системная инфекция (вирусная, паразитарная или грибковая инфекция) в течение 14 дней до скрининга;
10. Наличие в анамнезе вируса гепатита В, вируса гепатита С, синдрома приобретенного иммунодефицита или положительные результаты HBsAg, HCV-Ab и ВИЧ-Ab при скрининге;
11. История предыдущей трансплантации печени, сердца или других органов или трансплантации костного мозга или ожидаемой трансплантации в течение 1 года (за исключением истории трансплантации роговицы или плановой трансплантации роговицы);
12. История кровотечений или нарушений свертываемости крови (таких как цирроз печени, злокачественные гематологические заболевания, синдром антифосфолипидных антител);
13. Острый тромбоз в анамнезе в течение 6 месяцев до скрининга (например, острый инфаркт миокарда, острый инфаркт мозга) или положительный тест на лейденский фактор V и/или ген протромбина;
14. Злокачественная опухоль в анамнезе в течение 5 лет до скрининга (за исключением базальноклеточного рака кожи, радикального плоскоклеточного рака кожи и рака in situ шейки матки);
15. Запланированная инвазивная сердечно-сосудистая операция во время исследования (например, стентирование коронарной артерии/аортокоронарное шунтирование, установка кардиостимулятора и т. д.); те, кто перенес инвазивную сердечно-сосудистую операцию в течение 90 дней до скрининга или был госпитализирован по поводу сердечной недостаточности;
16. Злоупотребление алкоголем в анамнезе в течение 3 лет до скрининга (определение злоупотребления алкоголем: женщины пьют ≥ 4 стаканов в день или 8 стаканов в неделю, мужчины ≥ 5 стаканов или 15 стаканов в неделю, где 1 стакан = 14 г чистого алкоголя);
17. Ожидаемый период выживания составляет менее 1 года;

18. Иные ситуации, в которых следователь считает нецелесообразным вступать в данное судебное разбирательство;

    Только для ATTR-PN:

19. Другие известные заболевания, вызывающие моторную или сенсорную невропатию (например, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с аутоиммунными заболеваниями и т. д.);
20. Диагностирован диабет 1 типа или диабет 2 типа в течение ≥ 5 лет;

21. Классификация функции сердца по классификации NYHA соответствует III или IV степени в течение 90 дней до скрининга;

    Только для ATTR-CM:

22. Классификация сердечной функции NYHA соответствует IV степени в течение 90 дней до скрининга;
23. Оценка PND на скрининге соответствует степени IIIa, IIIb или IV;
24. Страдающие другими кардиомиопатиями, не вызванными TTR (такими как гипертоническая кардиомиопатия, пороки клапанов сердца, кардиомиопатия, вызванная ишемической болезнью сердца и др.).