Une étude clinique de phase I/IIa, ouverte, à dose unique croissante et à extension de dose pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du YOLT-201 chez les patients atteints de polyneuropathie à amylose à transthyrétine (ATTR-PN) ou de cardiomyopathie à amylose à transthyrétine (ATTR -CM)

Critère d'intégration:

1. Âge 18 - 80 ans (y compris les valeurs critiques), quel que soit le sexe ;
2. Le poids corporel au moment du dépistage est compris entre 40 et 90 kg (y compris les valeurs critiques) ;
3. La mutation du gène TTR est confirmée par des tests génétiques ;

4. Au moment du dépistage, les normes de laboratoire suivantes doivent être respectées :

   1. AST, ALT et TBIL ≤ la limite supérieure de la valeur normale (ULN) ;
   2. Pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, TBIL ≤ 2 fois la LSN ;
   3. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 45 mL/min/1,73 m2 (calculé selon la formule CKD-EPI) ;
   4. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L ;
   5. Le temps de céphaline (APTT), le temps de prothrombine (PT) et le temps de génération de thrombine (TGT) se situent tous dans la plage de valeurs de référence, le fibrinogène (FIB) ≥ la limite inférieure de la valeur normale (LLN) et ≤ 1,5*LSN, le rapport international normalisé (INR) ≤ LSN, et si vous prenez des médicaments anticoagulants, il est ≤ 2,5*LSN ;
   6. Vitamine A et vitamine B12 ≥ la limite inférieure de la valeur de référence (LLN) ;
   7. Cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) < 200 mg/dL (5,17 mmol/L).

5. Les médicaments homologués pour le traitement de l’ATTR ne sont pas accessibles (Critère A) et/ou la maladie progresse malgré l’utilisation de médicaments homologués pour le traitement de l’ATTR (Critère B) :

   • Critère A : Répondre à un ou plusieurs des critères suivants :

     1. Les médicaments destinés au traitement de l'ATTR ne sont pas commercialisés en Chine ;
     2. Incapable de recevoir les médicaments approuvés pour le traitement ATTR (par exemple, intolérance ou autres raisons médicales, financières et/ou autres) ;
   • Critère B : Les sujets ont reçu un traitement médicamenteux ATTR pendant au moins 3 mois, mais l'état du sujet a progressé selon l'évaluation de l'investigateur et répond à l'un des critères suivants :

   ATTR-CM : a. Augmentation du nombre d'hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque ; b. Aggravation de la classification NYHA ; c. Diminution du score KCCQ d'au moins 5 points ; d. Diminution du 6-MWT d'au moins 30 m ; e. Augmentation du NT-proBNP de 30 % ; F. Augmentation de la troponine I de 30 % ; g. L'échocardiographie indique une augmentation de l'épaisseur de la paroi ventriculaire gauche de 2 mm ; h. L'échocardiographie indique une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de ≥ 5 % ou une diminution de la contrainte longitudinale globale de ≥ 1 % ou une diminution du volume systolique de ≥ 5 % ; je. Un nouveau bloc de conduction apparaît ; ATTR-PN : a. Le score PND augmente de ≥ 1 point ; b. Le FAP augmente de 1 étape ; c. Le score NIS augmente de ≥ 5 points ; d. Le score NIS-Lower Limb augmente de ≥ 5 points ; e. L'IMCm diminue de ≥ 25 kg/m2×g/L ; F. Diminution du 10-MWT de ≥ 0,1 m/s ; g. L'examen électroneurophysiologique (électromyographie) s'aggrave par rapport au précédent.

6. Accepter d'arrêter de boire de l'alcool pendant la période de dépistage jusqu'à 28 jours après l'administration ;
7. Les sujets féminins doivent être ménopausés (absence de règles depuis au moins 1 an) ou avoir subi une chirurgie de résection utérine/ovarienne ; Les sujets masculins et leurs partenaires n'ont aucun projet de fertilité entre la période de dépistage et 6 mois après la fin de l'essai et acceptent de prendre des mesures contraceptives non pharmaceutiques efficaces pendant l'essai ;
8. Le sujet lui-même (ou son représentant légalement reconnu) comprend et signe le formulaire de consentement éclairé ;

9. Accepter de ne pas recevoir d'autre traitement d'intervention médicamenteuse ATTR dans au moins 8 semaines après l'administration de YOLT-201 ;

   Pour ATTR-PN uniquement :

10. Diagnostiqué comme ATTR-PN selon le « Consensus sur le diagnostic et le traitement de la polyneuropathie de l'amylose à transthyrétine », et le score NIS au dépistage est ≥ 5 et ≤ 130, et le score PND est ≤ IIIb ;

11. NT-proBNP < 600pg/ml au dépistage ;

    Pour ATTR-CM uniquement :

12. Diagnostiqué comme ATTR-CM selon le « Consensus d'experts sur le diagnostic et le traitement de l'amylose cardiaque à transthyrétine » ;
13. La classification de la fonction cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) est de grade II à III ;
14. Le test de marche de 6 minutes (6-MWT) est ≥ 150 m lors du dépistage ;
15. NT-proBNP est ≥ 600pg/mL et ≤ 3000pg/mL lors du dépistage ;
16. Lors du dépistage, l'échocardiographie suggère une atteinte cardiaque : l'épaisseur du septum interventriculaire et/ou de la paroi postérieure du ventricule gauche est ≥ 12 mm.

Critère d'exclusion:

1. L'amylose n'est pas causée par la protéine TTR, comme l'amylose à chaîne légère ;
2. Il existe une amylose méningée à transthyrétine ;
3. Allergique à tout composant de nanoparticules lipidiques (LNP) ou a déjà reçu de la LNP et a présenté des anomalies de laboratoire ou des événements indésirables liés au traitement ;

4. Utilisez l’un des traitements ATTR suivants dans le délai prescrit :

   • Dans la phase d'augmentation de la dose de la première étape, les antécédents d'utilisation du Patisiran, de l'Inotersen et du Vutrisiran sont exclus ;
   • Dans l'étape d'augmentation de dose de la deuxième étape, les éléments suivants sont exclus : Le patisiran est utilisé dans les 90 jours précédant l'administration du médicament expérimental ; Inotersen est utilisé dans les 160 jours précédant l'administration du médicament expérimental ; Le Vutrisiran a des antécédents d'utilisation ;
   • Tafamidis : utilisé dans les 10 jours précédant l'administration du médicament expérimental ;
   • Diflunisal : utilisé dans les 3 jours précédant l'administration du médicament expérimental ;
   • Doxycycline et/ou acide taurodésoxycholique : utilisés dans les 14 jours précédant l'administration du médicament expérimental ;
   • Antécédents d'utilisation de médicaments expérimentaux d'édition génétique ;
   • Autres médicaments pour le traitement de l'ATTR : la dernière utilisation a lieu moins de 30 jours ou 5 demi-vies avant l'administration du médicament expérimental, selon la période la plus longue.
5. Impossible ou refus de prendre un supplément de vitamine A pendant l'essai ;
6. Antécédents de myélome multiple ;
7. Les résultats de l'examen ophtalmologique lors du dépistage sont compatibles avec une carence en vitamine A ;
8. Test de fonction thyroïdienne anormale avec signification clinique jugée par l'investigateur ;
9. Infection systémique connue ou suspectée (infection virale, parasitaire ou fongique) dans les 14 jours précédant le dépistage ;
10. Antécédents d'hépatite B, de virus de l'hépatite C, de syndrome d'immunodéficience acquise ou d'AgHBs, d'anticorps VHC et d'anticorps VIH positifs lors du dépistage ;
11. Antécédents de transplantation hépatique, cardiaque ou autre organe ou de moelle osseuse ou transplantation attendue dans un délai d'un an (à l'exception des antécédents de transplantation cornéenne ou de transplantation cornéenne planifiée) ;
12. Antécédents de troubles hémorragiques ou de coagulation (tels que cirrhose, maladie hématologique maligne, syndrome des anticorps antiphospholipides) ;
13. Antécédents de thrombose aiguë dans les 6 mois précédant le dépistage (tels qu'un infarctus aigu du myocarde, un infarctus cérébral aigu) ou un test positif du facteur V de Leiden et/ou du gène de la prothrombine ;
14. Antécédents de tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage (sauf carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde radicalisé de la peau et carcinome in situ du col de l'utérus) ;
15. Chirurgie cardiovasculaire invasive planifiée pendant l'essai (telle qu'un stent coronarien/un pontage aorto-coronarien, la pose d'un stimulateur cardiaque, etc.) ; ceux qui ont subi une chirurgie cardiovasculaire invasive dans les 90 jours précédant le dépistage ou qui ont été hospitalisés en raison d'une insuffisance cardiaque ;
16. Antécédents d'abus d'alcool dans les 3 ans précédant le dépistage (définition de l'abus d'alcool : les femmes boivent ≥ 4 verres/jour ou 8 verres/semaine, les hommes ≥ 5 verres ou 15 verres/semaine, où 1 verre = 14 g d'alcool pur) ;
17. La période de survie attendue est inférieure à 1 an ;

18. Autres situations que l'enquêteur juge inappropriées pour participer à cet essai ;

    Pour ATTR-PN uniquement :

19. Autres maladies connues provoquant une neuropathie motrice ou sensorielle (telles que la neuropathie diabétique, la neuropathie liée aux maladies auto-immunes, etc.) ;
20. Diagnostic de diabète de type 1 ou de type 2 depuis ≥ 5 ans ;

21. La classification de la fonction cardiaque de la NYHA est de grade III ou IV dans les 90 jours précédant le dépistage ;

    Pour ATTR-CM uniquement :

22. La classification de la fonction cardiaque de la NYHA est de grade IV dans les 90 jours précédant le dépistage ;
23. Le score PND est de grade IIIa, IIIb ou IV au dépistage ;
24. Souffrant d'autres cardiomyopathies non causées par le TTR (telles que la cardiomyopathie hypertensive, la cardiopathie valvulaire, la cardiomyopathie causée par une cardiopathie ischémique, etc.).