Een fase I/IIa, open-label, enkelvoudige oplopende dosis en dosis-uitbreiding klinische studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van YOLT-201 te evalueren bij patiënten met transthyretine amyloïdose polyneuropathie (ATTR-PN) of transthyretine amyloïdose cardiomyopathie (ATTR) -CM)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 - 80 jaar (inclusief de kritische waarden), ongeacht geslacht;
2. Het lichaamsgewicht op het moment van screening ligt tussen 40 - 90 kg (inclusief de kritische waarden);
3. TTR-genmutatie wordt bevestigd door genetische tests;

4. Op het moment van screening moet aan de volgende laboratoriumnormen worden voldaan:

   1. AST, ALT en TBIL ≤ de bovengrens van de normale waarde (ULN);
   2. Voor proefpersonen met het Gilbert-syndroom: TBIL ≤ 2 maal ULN;
   3. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73m2 (berekend volgens de CKD-EPI-formule);
   4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l;
   5. De partiële tromboplastinetijd (APTT), protrombinetijd (PT) en trombinegeneratietijd (TGT) liggen allemaal binnen het bereik van de referentiewaarden, fibrinogeen (FIB) ≥ de ondergrens van de normale waarde (LLN) en ≤ 1,5*ULN, de internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ ULN, en bij gebruik van anticoagulantia is deze ≤ 2,5*ULN;
   6. Vitamine A en vitamine B12 ≥ de ondergrens van de referentiewaarde (LLN);
   7. Lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid (LDL) < 200 mg/dl (5,17 mmol/l).

5. Geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van ATTR zijn niet toegankelijk (Criterium A) en/of de ziekte vordert nog steeds ondanks het gebruik van geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van ATTR (Criterium B):

   • Criterium A: Voldoet aan een of meer van de volgende criteria:

     1. Geneesmiddelen voor de behandeling van ATTR worden in China niet op de markt gebracht;
     2. Niet in staat om de goedgekeurde medicijnen voor ATTR-behandeling te ontvangen (bijvoorbeeld vanwege intolerantie of andere medische, kosten- en/of andere redenen);
   • Criterium B: Proefpersonen hebben gedurende ten minste drie maanden een ATTR-medicamenteuze behandeling ondergaan, maar de toestand van de proefpersoon is vooruitgegaan, zoals beoordeeld door de onderzoeker, en voldoet aan een van de volgende criteria:

   ATTR-CM: een. Toegenomen aantal ziekenhuisopnames gerelateerd aan hartfalen; B. Verslechtering van de NYHA-classificatie; C. Verlaging van de KCCQ-score met minimaal 5 punten; D. Daling van 6 MWT met minimaal 30 miljoen; e. Toename van NT-proBNP met 30%; F. Toename van troponine I met 30%; G. Echocardiografie duidt op een toename van de wanddikte van de linkerventrikel met 2 mm; H. Echocardiografie wijst op een afname van de ejectiefractie van het linkerventrikel met ≥ 5% of een afname van de globale longitudinale belasting met ≥ 1% of een afname van het slagvolume met ≥ 5%; i. Er verschijnt een nieuw geleidingsblok; ATTR-PN: een. PND-score stijgt met ≥ 1 punt; B. FAP neemt toe met 1 fase; C. NIS-score stijgt met ≥ 5 punten; D. NIS-score van de onderste ledematen stijgt met ≥ 5 punten; e. mBMI afname met ≥ 25 kg/m2×g/l; F. 10-MWT afname met ≥ 0,1 m/s; G. Elektroneurofysiologisch onderzoek (elektromyografie) verslechtert in vergelijking met het vorige.

6. Akkoord gaan met het stoppen met het drinken van alcohol binnen de screeningsperiode tot 28 dagen na toediening;
7. Vrouwelijke proefpersonen moeten in de menopauze zijn (minstens 1 jaar geen menstruatie hebben gehad) of een baarmoeder-/eierstokresectie hebben ondergaan; Mannelijke proefpersonen en hun partners hebben geen vruchtbaarheidsplannen vanaf de screeningperiode tot 6 maanden na het einde van de proef en komen overeen om tijdens de proef effectieve niet-farmaceutische anticonceptiemaatregelen te nemen;
8. De proefpersoon zelf (of zijn/haar wettelijk erkende vertegenwoordiger) begrijpt en ondertekent het formulier voor geïnformeerde toestemming;

9. ermee instemmen geen andere ATTR-medicamenteuze interventiebehandeling te ontvangen binnen ten minste 8 weken na toediening van YOLT-201;

   Alleen voor ATTR-PN:

10. Gediagnosticeerd als ATTR-PN volgens de "Consensus over de diagnose en behandeling van Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy", en de NIS-score bij de screening is ≥ 5 en ≤ 130, en de PND-score is ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600 pg/ml bij de screening;

    Alleen voor ATTR-CM:

12. Gediagnosticeerd als ATTR-CM volgens de "Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Cardiac Amyloidosis";
13. De hartfunctieclassificatie van de New York Heart Association (NYHA) is graad II - III;
14. De 6 minuten looptest (6-MWT) is ≥ 150 m bij de screening;
15. NT-proBNP is bij de screening ≥ 600 pg/ml en ≤ 3000 pg/ml;
16. Bij de screening suggereert echocardiografie aanwijzingen voor cardiale betrokkenheid: de dikte van het interventriculaire septum en/of de achterwand van de linker hartkamer is ≥ 12 mm.

Uitsluitingscriteria:

1. Amyloïdose wordt niet veroorzaakt door TTR-eiwit, zoals amyloïdose met de lichte keten;
2. Er is meningeale transthyretineamyloïdose;
3. Allergisch voor een component van lipide nanodeeltjes (LNP) of heeft eerder LNP gekregen en heeft behandelingsgerelateerde laboratoriumafwijkingen of bijwerkingen ervaren;

4. Gebruik een van de volgende ATTR-behandelingen binnen de voorgeschreven tijd:

   • In de dosisescalatiefase van de eerste fase wordt de gebruiksgeschiedenis van Patisiran, Inotersen en Vutrisiran uitgesloten;
   • In de dosisexpansiefase van de tweede fase zijn de volgende zaken uitgesloten: Patisiran wordt binnen 90 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gebruikt; Inotersen wordt binnen 160 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gebruikt; Vutrisiran heeft een eerdere gebruiksgeschiedenis;
   • Tafamidis: gebruikt binnen 10 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Diflunisal: gebruikt binnen 3 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Doxycycline en/of taurodeoxycholzuur: gebruikt binnen 14 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Geschiedenis van eerder gebruik van experimentele geneesmiddelen voor genbewerking;
   • Andere geneesmiddelen voor de behandeling van ATTR: het laatste gebruik is minder dan 30 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee langer is.
5. Tijdens de proef geen vitamine A kunnen of willen aanvullen;
6. Geschiedenis van multipel myeloom;
7. Oftalmologische onderzoeksresultaten bij de screening komen overeen met vitamine A-tekort;
8. Abnormale schildklierfunctietest met klinische betekenis beoordeeld door de onderzoeker;
9. Bekende of vermoede systemische infectie (virale, parasitaire of schimmelinfectie) binnen 14 dagen vóór screening;
10. Geschiedenis van het vroegere hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, verworven immunodeficiëntiesyndroom of positief HBsAg, HCV-Ab en HIV-Ab bij de screening;
11. Voorgeschiedenis van eerdere lever-, hart- of andere orgaantransplantaties of beenmergtransplantaties of verwachte transplantatie binnen 1 jaar (behalve de voorgeschiedenis van hoornvliestransplantatie of geplande hoornvliestransplantatie);
12. Voorgeschiedenis van bloedingen of stollingsstoornissen (zoals cirrose, kwaadaardige hematologische ziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom);
13. Voorgeschiedenis van acute trombose binnen 6 maanden vóór screening (zoals acuut myocardinfarct, acuut herseninfarct) of positieve Leiden factor V- en/of protrombinegentest;
14. Voorgeschiedenis van kwaadaardige tumor binnen 5 jaar vóór screening (behalve basaalcelcarcinoom van de huid, geradicaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid en carcinoma in situ van de baarmoederhals);
15. Geplande invasieve cardiovasculaire chirurgie tijdens de proef (zoals coronaire stent/coronaire bypass, plaatsing van een pacemaker, enz.); degenen die binnen 90 dagen vóór de screening een cardiovasculaire invasieve operatie hebben ondergaan of in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege hartfalen;
16. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 3 jaar vóór screening (definitie van alcoholmisbruik: vrouwen drinken ≥ 4 glazen/dag of 8 glazen/week, mannen ≥ 5 glazen of 15 glazen/week, waarbij 1 glas = 14 g pure alcohol);
17. De verwachte overlevingsperiode is minder dan 1 jaar;

18. Andere situaties die de onderzoeker ongepast acht om deel te nemen aan dit onderzoek;

    Alleen voor ATTR-PN:

19. Andere bekende ziekten die motorische of sensorische neuropathie veroorzaken (zoals diabetische neuropathie, neuropathie gerelateerd aan auto-immuunziekten, enz.);
20. Gediagnosticeerd met diabetes type 1 of diabetes type 2 gedurende ≥ 5 jaar;

21. De NYHA-classificatie van de hartfunctie is graad III of IV binnen 90 dagen vóór de screening;

    Alleen voor ATTR-CM:

22. De NYHA-classificatie van de hartfunctie is graad IV binnen 90 dagen vóór de screening;
23. De PND-score is bij de screening graad IIIa, IIIb of IV;
24. Lijdt aan andere cardiomyopathieën die niet door TTR worden veroorzaakt (zoals hypertensieve cardiomyopathie, hartklepziekte, cardiomyopathie veroorzaakt door ischemische hartziekte, enz.).