Badanie kliniczne fazy I/IIa, otwarte, z pojedynczą rosnącą dawką i rozszerzeniem dawki, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki YOLT-201 u pacjentów z polineuropatią amyloidozy transtyretynowej (ATTR-PN) lub kardiomiopatią amyloidozy transtyretynowej (ATTR) -CM)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 – 80 lat (uwzględniając wartości krytyczne), bez względu na płeć;
2. Masa ciała w momencie badania przesiewowego waha się w granicach 40 – 90 kg (wliczając wartości krytyczne);
3. Mutację genu TTR potwierdza się badaniami genetycznymi;

4. W czasie badań przesiewowych muszą być spełnione następujące standardy laboratoryjne:

   1. AST, ALT i TBIL ≤ górna granica wartości prawidłowej (GGN);
   2. W przypadku pacjentów z zespołem Gilberta TBIL ≤ 2-krotność GGN;
   3. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (obliczone według wzoru CKD-EPI);
   4. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l;
   5. Czas częściowej tromboplastyny ​​(APTT), czas protrombinowy (PT) i czas generacji trombiny (TGT) mieszczą się w zakresie wartości referencyjnych, fibrynogen (FIB) ≥ dolna granica wartości prawidłowej (LLN) i ≤ 1,5*ULN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ GGN, a w przypadku przyjmowania leków przeciwzakrzepowych wynosi ≤ 2,5*GGN;
   6. Witamina A i witamina B12 ≥ dolna granica wartości referencyjnej (LLN);
   7. Cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL) < 200 mg/dl (5,17 mmol/l).

5. Leki zatwierdzone do leczenia ATTR są niedostępne (Kryterium A) i/lub choroba nadal postępuje pomimo stosowania leków zatwierdzonych do leczenia ATTR (Kryterium B):

   • Kryterium A: Spełnienie jednego lub więcej z poniższych kryteriów:

     1. Leki stosowane w leczeniu ATTR nie są sprzedawane w Chinach;
     2. Niemożność otrzymania zatwierdzonych leków do leczenia ATTR (np. nietolerancja lub inne przyczyny medyczne, kosztowe i/lub inne);
   • Kryterium B: Pacjenci otrzymywali leczenie lekiem ATTR przez co najmniej 3 miesiące, ale według oceny badacza stan pacjenta uległ poprawie i spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

   ATTR-CM: Zwiększona liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca; B. Pogorszenie klasyfikacji NYHA; C. Spadek wyniku KCCQ o co najmniej 5 punktów; D. Spadek 6-MWT o co najmniej 30m; mi. Wzrost NT-proBNP o 30%; F. Wzrost Troponiny I o 30%; G. Echokardiografia wskazuje na zwiększenie grubości ściany lewej komory o 2 mm; H. Echokardiografia wskazuje na zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory o ≥ 5% lub zmniejszenie globalnego odkształcenia podłużnego o ≥ 1% lub zmniejszenie objętości wyrzutowej o ≥ 5%; I. Pojawia się nowy blok przewodzenia; ATTR-PN: Wzrost wyniku PND o ≥ 1 punkt; B. FAP wzrasta o 1 stopień; C. Wzrost wyniku NIS o ≥ 5 punktów; D. Wzrost wyniku NIS-Lower Limb o ≥ 5 punktów; mi. spadek mBMI o ≥ 25 kg/m2×g/L; F. spadek 10-MWT o ≥ 0,1 m/s; G. Badanie elektroneurofizjologiczne (elektromiografia) pogarsza się w porównaniu do poprzedniego.

6. Wyrażam zgodę na zaprzestanie picia alkoholu w okresie przesiewowym do 28 dni po podaniu;
7. Kobiety muszą być w okresie menopauzy (brak miesiączki przez co najmniej 1 rok) lub przejść operację resekcji macicy/jajnika; Mężczyźni i ich partnerki nie mają planów dotyczących płodności od okresu przesiewowego do 6 miesięcy po zakończeniu badania i wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych niefarmaceutycznych środków antykoncepcyjnych w trakcie badania;
8. Osoba badana (lub jej prawnie uznany przedstawiciel) rozumie i podpisuje formularz świadomej zgody;

9. Wyrażają zgodę na niepoddawanie się innemu leczeniu interwencyjnemu lekami ATTR w ciągu co najmniej 8 tygodni po podaniu YOLT-201;

   Tylko dla ATTR-PN:

10. Zdiagnozowany jako ATTR-PN zgodnie z „Konsensusem w sprawie diagnostyki i leczenia polineuropatii amyloidozy transtyretynowej”, a wynik NIS w badaniu przesiewowym wynosi ≥ 5 i ≤ 130, a wynik PND wynosi ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600 pg/ml w badaniu przesiewowym;

    Tylko dla ATTR-CM:

12. Zdiagnozowany jako ATTR-CM zgodnie z „Konsensusem ekspertów w sprawie diagnostyki i leczenia amyloidozy serca z transtyretyną”;
13. Klasyfikacja czynności serca według New York Heart Association (NYHA) to stopnie II–III;
14. Test 6-minutowego marszu (6-MWT) wynosi ≥ 150 m na seansie;
15. NT-proBNP wynosi ≥ 600 pg/ml i ≤ 3000 pg/ml w badaniu przesiewowym;
16. W badaniu przesiewowym echokardiografia wskazuje na zajęcie serca: grubość przegrody międzykomorowej i/lub tylnej ściany lewej komory wynosi ≥ 12 mm.

Kryteria wyłączenia:

1. Amyloidoza nie jest wywoływana przez białko TTR, tak jak amyloidoza łańcucha lekkiego;
2. Występuje oponowa amyloidoza transtyretynowa;
3. Uczulony na którykolwiek składnik nanocząstek lipidowych (LNP) lub jeśli wcześniej przyjmowano LNP i wystąpiły u niego nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub zdarzenia niepożądane związane z leczeniem;

4. Zastosuj którykolwiek z poniższych zabiegów ATTR w wyznaczonym czasie:

   • Na pierwszym etapie zwiększania dawki wyklucza się historię stosowania Patisiranu, Inotersenu i Vutrisiranu;
   • W drugim etapie zwiększania dawki wyklucza się: Patisiran stosuje się w ciągu 90 dni przed podaniem badanego leku; Inotersen stosuje się w ciągu 160 dni przed podaniem badanego leku; Vutrisiran ma już historię stosowania;
   • Tafamidis: zastosowany w ciągu 10 dni przed podaniem badanego leku;
   • Diflunisal: stosować w ciągu 3 dni przed podaniem badanego leku;
   • Doksycyklina i/lub kwas taurodeoksycholowy: użyte w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku;
   • Historia wcześniejszego stosowania eksperymentalnych leków do edycji genów;
   • Inne leki stosowane w leczeniu ATTR: ostatnie zastosowanie miało miejsce krócej niż 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem badanego leku, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy.
5. Niemożność lub niechęć do suplementacji witaminy A podczas badania;
6. Historia szpiczaka mnogiego;
7. Wyniki badań okulistycznych podczas badania przesiewowego wskazują na niedobór witaminy A;
8. Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy o znaczeniu klinicznym ocenionym przez badacza;
9. Znana lub podejrzewana infekcja ogólnoustrojowa (infekcja wirusowa, pasożytnicza lub grzybicza) w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym;
10. Historia przebytego wirusa zapalenia wątroby typu B, wirusa zapalenia wątroby typu C, zespołu nabytego niedoboru odporności lub dodatniego wyniku HBsAg, HCV-Ab i HIV-Ab podczas badania przesiewowego;
11. Historia przebytego przeszczepu wątroby, serca lub innego narządu lub przeszczepu szpiku kostnego lub spodziewanego przeszczepu w ciągu 1 roku (z wyjątkiem historii przeszczepu rogówki lub planowanego przeszczepu rogówki);
12. występowanie w wywiadzie zaburzeń krwawienia lub krzepnięcia (takich jak marskość wątroby, złośliwa choroba hematologiczna, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych);
13. Historia ostrej zakrzepicy w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mózgu) lub dodatni wynik testu na czynnik V Leiden i/lub gen protrombiny;
14. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, radykalnego raka płaskonabłonkowego skóry i raka in situ szyjki macicy);
15. Planowana inwazyjna operacja sercowo-naczyniowa w trakcie badania (taka jak stentowanie tętnicy wieńcowej/pomostowanie tętnicy wieńcowej, wszczepienie stymulatora itp.); osoby, które przeszły inwazyjną operację sercowo-naczyniową w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym lub były hospitalizowane z powodu niewydolności serca;
16. Historia nadużywania alkoholu w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym (definicja nadużywania alkoholu: kobiety piją ≥ 4 szklanki/dzień lub 8 szklanek/tydzień, mężczyźni ≥ 5 szklanek lub 15 szklanek/tydzień, gdzie 1 szklanka = 14 g czystego alkoholu);
17. Oczekiwany okres przeżycia jest krótszy niż 1 rok;

18. Inne sytuacje, które badacz uzna za nieodpowiednie do wzięcia udziału w badaniu;

    Tylko dla ATTR-PN:

19. Inne znane choroby powodujące neuropatię ruchową lub czuciową (takie jak neuropatia cukrzycowa, neuropatia związana z chorobami autoimmunologicznymi itp.);
20. Zdiagnozowano cukrzycę typu 1 lub cukrzycę typu 2 przez ≥ 5 lat;

21. Klasyfikacja czynności serca według NYHA to stopień III lub IV w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym;

    Tylko dla ATTR-CM:

22. Klasyfikacja czynności serca według NYHA to IV stopień w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym;
23. Wynik PND na badaniu przesiewowym to ocena IIIa, IIIb lub IV;
24. Cierpi na inne kardiomiopatie nie spowodowane TTR (takie jak kardiomiopatia nadciśnieniowa, choroba zastawkowa serca, kardiomiopatia spowodowana chorobą niedokrwienną serca itp.).