肺移植周術期における抗菌治療薬のモニタリング

1. 背景

   肺移植 (LUTX) は、末期肺疾患の選択された患者に対する根治療法です。 レシピエントの周術期の継続的な最適化にも関わらず、罹患率と死亡率は約 20% のままです。 細菌感染は、移植後早期の主な死亡原因です。

   ドナーからレシピエントへの病原体の伝播は、移植片機能の悪化に実際の役割を果たしています。 LUTX 前の気管支肺胞洗浄 (BAL) で細菌が増殖したドナーの割合は高い (36%)。さらに、定着していないレシピエントの中で BAL 陽性の移植片を受け取ると、ドナー由来感染症 (DDI) を発症するリスクが伴います。レシピエントはすでに「インビトロで適切な」抗生物質療法を受けていたにもかかわらず、症例のほぼ4分の1で初期の移植片機能に影響を及ぼした。 このシナリオでは、周術期の抗菌薬予防の適切性が、ドナー由来の肺感染症または手術部位感染症の予防に重要な役割を果たす可能性があります。

   本研究の目的は、術後すぐの段階で二重 LUTX を受けた患者の血漿中および気管支肺胞洗浄中の最も頻繁に使用される周術期抗菌薬 (すなわち、セフェピム、メロペネム、およびバンコマイシン) の PK を記述することです。

2. 研究の仮説

この研究の仮説は、LUTXレシピエントが最適以下の抗菌薬用量に曝露されているか、手術（気管支吻合部の欠如）または過炎症状態のいずれかによってラグ実質への抗菌薬の浸透が変化しているかのいずれかであるというものである。

研究の目的は、初回二重 LUTX を受けた成人患者におけるセフェピム、メロペネム、およびバンコマイシンの PK を記述およびモデル化することです。

3つの方法

前向き観察による単一施設の薬理学的生物学的非営利研究。

3.1 主要評価項目 初回両肺移植を受けた成人患者におけるセフェピム、バンコマイシンおよびメロペネムのPK/PD。

3.2 二次エンドポイント

1. 肺組織への抗菌剤の浸透を定量化するために、BAL 液と抗菌剤の血漿抗生物質レベルの比率を測定します。
2. LUTXレシピエントの周術期における抗菌薬の治療量以下の最適曝露に相関する臨床因子を特定すること

3.3 設定 研究は施設内の ICU (一般集中治療室、E.Vecla) および胸部外科および呼吸器科で実施されます。

4 手順

この研究への参加によって、標準的な入隊プロトコル、手術手順、または麻酔管理が変更されることはありません。

4.1 薬剤投与

すべての患者は標準的な臨床管理に従って治療されます。 特に、バンコマイシン、セフェピム、およびメロペネムは、担当医師の裁量により、医薬品情報リーフレットに従って、国際的に承認されているイタリア（Agenzia Italiana del Farmaco）の適応症に従って患者に提供されます。

特に：

• セフェピムは、周術期の予防に選択される制度的分子の代表です。 2gの負荷用量が外科的切開前に投与され、手術中4時間ごとに繰り返されます。 重度の出血（>1.5Lt）が発生した場合、またはECMOサポートが必要な場合には、追加の1g用量が投与されます。 術後、ICU 入院時に 6g/日の持続注入が開始され、その後、術後 3 日目に行われた BAL の mPCR の結果に応じて開始、停止、または変更されます。 用量調整は、毎日測定された患者のクレアチニンクリアランスに応じて担当医師によって行われます。
• バンコマイシンは外科的切開前に 15mg/Kg の用量で投与され、手術中は繰り返されません。 ドナーまたはレシピエントのいずれかのBALがメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の検査で陽性となった場合は常に、バンコマイシン治療は負荷用量25mg/kgの用量で開始され、その後20mg/kgの持続注入が行われる。 毎日の血漿レベルは担当医によって評価され、それに応じて用量調整が行われます。
• メロペネムは、ドナーまたはレシピエントの BAL のいずれかが抗菌薬耐性の CTX-M メカニズムの検査で陽性となった場合に開始されます。 メロペネムは、2gの負荷用量で投与され、その後6g/日の持続注入が行われます。 用量調整は、毎日測定された患者のクレアチニンクリアランスに応じて担当医師によって行われます。

4.2 研究手順

集中治療室に入院すると、セフェピムの持続注入（1日6g）が開始されます。 手術直後に抗菌血漿レベルを測定するために、4 ml の血液サンプルの残り (ICU で行われる毎日の血液検査から) が収集されます。 血液サンプルは 4℃、3000 rpm で 15 分間遠心分離されます。 匿名化されたクライオバイアルに収集された血漿サンプルは、集中治療室にある冷蔵庫で -80°C で保管されます。 同時に、患者の体重、動脈および静脈の血液ガス分析（肺内シャントを計算するため）、および肺の力学（すなわち、 静的肺コンプライアンス）が実行されます。

同様に最初の朝と LUTX 後 72 時間目に、胸部外科医は気管支吻合の完全性をチェックするために気管支鏡検査を実施し、迅速および標準的な微生物学的検査の両方のために処理される監視 BAL を実施します。 BAL を実行するたびに、BAL 抗菌レベルの測定のために 4 mL の廃棄 BAL サンプルが収集されます。 BAL と同時に、抗菌血漿レベルの測定のために、4 ml の血液サンプルの残り (ICU で行われる毎日の血液検査から) が収集されます。 血液サンプルは 4℃、3000 rpm で 15 分間遠心分離されます。 匿名化されたクライオバイアルに収集された血漿サンプルは、集中治療室にある冷蔵庫で -80°C で保管されます。 同時に、患者の体重、動脈および静脈の血液ガス分析（肺内シャントを計算するため）、および肺の力学（すなわち、 静的肺コンプライアンス）が実行されます。 腎機能（すなわち、 集中治療室で毎日測定されるクレアチニンクリアランスと排泄された尿素とナトリウムの割合）が収集されます。 胸部 X 線写真は、LUTX の 24 時間後および 72 時間後に原発性移植片機能不全を等級付けるために臨床実践に従って実施され、収集されます。

要約すると、PK 研究を実行するには、合計 12 mL の血液と 8 mL の気管支肺胞洗浄液を採取します。 これらのサンプルは協力センター (Ospedale Luigi Sacco) に転送され、以下のように PK 研究のために分析されます。

• 血液サンプルは、ICU 入院時、LuTx 後の最初の朝、および LUTX の 72 時間後に採取されます。 各血液サンプル (4 mL) は遠心分離され、血漿サンプルは分析まで -20°C で保存されます。
• 気管支肺胞洗浄サンプルは、LuTx 後の最初の朝と LUTX の 72 時間後にのみ収集されます。 各 BAL サンプル (4 mL) を遠心分離し、上清サンプルを分析まで -20℃ で保存します。

したがって、凍結保存されたサンプルは、募集期間の終了時に協力センター（イタリア、ミラノの大学病院、ASST Fatebenefratelli Sacco）に発送され、検査が実施されます。 抗生物質の濃度は、超高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法 (LC-MS/MS) を使用して測定されます。 沈殿による精製と、メタノール、アセトニトリル、水の 0.1% ギ酸溶液での希釈後、1µL を注入します。 クロマトグラフィーによる分離は、逆相分析カラム (acuity UPLC BEH C18 1.70lm2.1%50mm; ウォーターズ、ミラノ、イタリア)。 定量化のために、分析は ESI ポジティブ モードで実行されます。 その後、連携センターが以前に行ったように PK モデリングが実行されます。