Antimikrobiel terapeutisk lægemiddelovervågning under lungetransplantation perioperativ fase

1. BAGGRUND

   Lungetransplantation (LUTX) er den helbredende behandling for udvalgte patienter med lungesygdom i slutstadiet. På trods af kontinuerlig optimering af modtagere forbliver perioperativ fase morbiditet og dødelighed omkring 20%. Bakterielle infektioner er en førende dødsårsag i den tidlige post-transplantationsperiode.

   Donor-recipientoverførsel af patogener spiller en faktisk rolle i forværring af graftfunktionen. Hastigheden af ​​donor med bakterievækst på præ-LUTX bronchoalveolar lavage (BAL) er høj (36%). Desuden, blandt ukoloniserede modtagere, indebærer modtagelse af et transplantat med en positiv BAL risiko for at udvikle en donor-afledt infektion (DDI). i næsten en fjerdedel af tilfældene, hvilket påvirker den tidlige graftfunktion, på trods af at modtagerne allerede var behandlet med en "in vitro passende" antibiotikabehandling. I dette scenarie kan tilstrækkeligheden af ​​perioperativ antimikrobiel profylakse spille en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​enten donorafledte lunge- eller kirurgiske infektioner.

   Formålet med denne undersøgelse er at beskrive PK af de hyppigst anvendte perioperative antimikrobielle midler (dvs. cefepim, meropenem og vancomycin) i plasma og i bronchoalveolær lavage af patienter, der gennemgår dobbelt LUTX i den umiddelbare postoperative fase.

2. HYPOTESE for undersøgelsen

Studiets hypotese er, at LUTX-recipienter enten udsættes for suboptimale antimikrobielle doser, eller at antimikrobiel penetration i lug-parenkymet ændres enten på grund af kirurgi (fravær af bronkial anastomoser) eller på grund af den hyperinflammatoriske tilstand.

Formålet med undersøgelsen er at beskrive og modellere PK af cefepim, meropenem og vancomycin hos voksne patienter, der har gennemgået primær dobbelt LUTX.

3 METODER

Prospektiv observationel enkeltcenter farmakologisk biologisk non-profit undersøgelse.

3.1 Primære endepunkter PK/PD af cefepim, vancomycin og meropenem hos voksne patienter, der har gennemgået en primær dobbeltlungetransplantation.

3.2 Sekundære endepunkter

1. At måle forholdet mellem BAL-væske og plasmaantibiotisk niveau af antimikrobielle stoffer for at kvantificere den antimikrobielle penetration i lungevævet
2. At identificere de kliniske faktorer, der er korreleret til subterapeutisk suboptimal eksponering af antimikrobielle stoffer i LUTX-modtageres perioperative fase

3.3 Indstilling Undersøgelsen vil blive udført på den institutionelle ICU (General Intensive Care Unit, E.Vecla) samt thoraxkirurgi og pneumologiafdelingen.

4 PROCEDURER

Deltagelse i undersøgelsen vil ikke ændre standardindrulleringsprotokollen, operationsproceduren eller anæstesiologisk behandling.

4.1 Lægemiddeladministration

Alle patienter vil blive behandlet i henhold til standard klinisk behandling. Især vil vancomycin, cefepim og meropenem blive givet til patienterne i henhold til deres internationale godkendte og italienske (Agenzia Italiana del Farmaco) indikationer, efter deres lægemiddelinformationsseddel, efter den plejende læges skøn.

Især:

• Cefepime repræsenterer det valgte institutionelle molekyle til perioperativ profylakse. En ladningsdosis på 2 g administreres før kirurgisk incision og gentages hver 4. time under operationen. Yderligere 1 g dosis administreres, når der opstår alvorlig blødning (>1,5 liter), eller ECMO-støtte er påkrævet. Postoperativt, ved ICU-indlæggelse, startes en kontinuerlig infusion på 6g/dag og derefter procederes, stoppes eller modificeres i henhold til resultatet af mPCR på BAL udført på 3. postoperative dag. Dosisjustering vil blive udført af den behandlende læge i henhold til dagligt målte patienters kreatininclearance.
• Vancomycin indgives før kirurgisk incision i en dosis på 15 mg/kg og gentages ikke under hele operationen. Når enten donor eller modtager vil BAL teste positivt for methicillin-resistente staphylococcus aureus Vancomycinbehandling vil blive startet med en dosis på 25 mg/kg startdosis efterfulgt af kontinuerlig infusion på 20 mg/kg. Det daglige plasmaniveau vil blive vurderet af den behandlende læge, og dosisjustering vil blive udført i overensstemmelse hermed.
• Meropenem vil blive påbegyndt, når enten donoren eller modtagerens BAL testes positiv for CTX-M-mekanismen for antimikrobiel resistens. Meropenem vil blive administreret med en startdosis på 2g efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 6g/dag. Dosisjustering vil blive udført af den behandlende læge i henhold til dagligt målte patienters kreatininclearance.

4.2 Undersøgelsesprocedurer

Når patienterne er indlagt på intensivafdelingen, vil en kontinuerlig infusion af cefepim (6 g/dag) blive startet. En 4 ml blodprøverest (fra de daglige blodlaboratorietest udført på intensivafdelingen) vil blive indsamlet til måling af antimikrobielt plasmaniveau umiddelbart efter operationen. Blodprøven vil blive centrifugeret ved 4°C, 3000 rpm i 15 min. Plasmaprøve, opsamlet i en afidentificeret kryovial, vil blive opbevaret ved -80°C i et køleskab placeret på intensivafdelingen. Samtidig kan måling af patientvægt, arteriel og venøs blodgasanalyse (for at beregne intrapulmonal shunt) og lungemekanik (dvs. statisk lungecompliance) vil blive udført.

På samme måde vil thoraxkirurgen den første morgen og 72 timer efter LUTX udføre en bronkoskopi for at kontrollere integriteten af ​​bronkial anastomose og vil udføre en overvågnings-BAL, som vil blive behandlet til både hurtige og standard mikrobiologiske tests. Ved hver udført BAL vil der blive indsamlet 4 mL kasseret BAL-prøve til måling af BAL antimikrobielt niveau. Samtidig med BAL vil en 4 ml blodprøverest (fra de daglige blodlaboratorietest udført på intensivafdelingen) blive indsamlet til måling af antimikrobielt plasmaniveau. Blodprøven vil blive centrifugeret ved 4°C, 3000 rpm i 15 min. Plasmaprøve, opsamlet i en afidentificeret kryovial, vil blive opbevaret ved -80°C i et køleskab placeret på intensivafdelingen. Samtidig kan måling af patientvægt, arteriel og venøs blodgasanalyse (for at beregne intrapulmonal shunt) og lungemekanik (dvs. statisk lungecompliance) vil blive udført. Nyrefunktion (dvs. kreatininclearance og fraktion af udskilt urinstof og natrium), målt dagligt på intensivafdelingen, vil blive indsamlet. Et røntgenbillede af thorax, udført pr. klinisk praksis for at vurdere primær graftdysfunktion 24 og 72 timer efter LUTX, vil blive indsamlet.

Sammenfattende vil vi for at udføre PK-undersøgelsen indsamle en samlet mængde på 12 mL blod og 8 mL bronkoalveolær lavage. Disse prøver vil blive overført til samarbejdscentret (Ospedale Luigi Sacco) og analyseret til PK-undersøgelse som følger:

• Blodprøver vil blive indsamlet: ved ICU-indlæggelse, den første morgen efter LuTx og 72 timer efter LUTX. Hver blodprøve (4 mL) vil blive centrifugeret, og plasmaprøver opbevares ved -20°C indtil analyse;
• Bronkoalveolære skylleprøver vil udelukkende blive indsamlet første morgen efter LuTx og 72 timer efter LUTX. Hver BAL-prøve (4 mL) centrifugeres, og supernatantprøver opbevares ved -20°C indtil analyse.

Således vil kryokonserverede prøver blive sendt til samarbejdscentret (ASST Fatebenefratelli Sacco, Universitetshospitalet, Milano, Italien) i slutningen af ​​rekrutteringsperioden, og test vil således blive udført. Antibiotikakoncentrationerne vil blive bestemt ved hjælp af en ultra-performance væskekromatografi-tandem massespektrometrimetode (LC-MS/MS). Efter oprensning gennem præcipitation og fortynding med en opløsning af methanol, acetonitril og vand med 0,1 % myresyre, injiceres 1 µL. Den kromatografiske adskillelse vil blive opnået ved hjælp af en gradient (acetonitril og vand med myresyre 0,1%) på en omvendt fase analytisk søjle (skarphed UPLC BEH C18 1,70lm2,1%50mm; Waters, Milano, Italien). For kvantificering vil analysen blive udført i ESI-positiv tilstand. Derefter vil PK-modellering blive udført som tidligere udført af samarbejdscentret.