Monitorowanie leków przeciwdrobnoustrojowych w fazie okołooperacyjnej przeszczepu płuc

1. TŁO

   Przeszczep płuc (LUTX) jest metodą wyleczającą wybranych pacjentów ze schyłkową chorobą płuc. Pomimo ciągłej optymalizacji biorców w okresie okołooperacyjnym zachorowalność i śmiertelność utrzymują się na poziomie około 20%. Infekcje bakteryjne są główną przyczyną zgonów we wczesnym okresie po przeszczepieniu.

   Przenoszenie patogenów z dawcy na biorcy odgrywa rzeczywistą rolę w pogorszeniu funkcji przeszczepu. Odsetek dawcy, u którego stwierdza się rozwój bakterii w płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL) przed LUTX, jest wysoki (36%). Ponadto wśród niekolonizowanych biorców otrzymanie przeszczepu z dodatnim wynikiem BAL niesie ze sobą ryzyko rozwoju infekcji pochodzącej od dawcy (DDI). w prawie jednej czwartej przypadków wpływało to na wczesną funkcję przeszczepu, mimo że biorcy byli już leczeni antybiotykoterapią „odpowiednią do in vitro”. W tym scenariuszu adekwatność okołooperacyjnej profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej może odegrać kluczową rolę w zapobieganiu zakażeniom płuc lub miejsca operowanego od dawcy.

   Celem niniejszego badania jest opisanie farmakokinetyki najczęściej stosowanych w okresie okołooperacyjnym środków przeciwdrobnoustrojowych (tj. cefepimu, meropenemu i wankomycyny) w osoczu i w płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym pacjentów poddawanych podwójnemu LUTX w bezpośredniej fazie pooperacyjnej.

2. HIPOTEZA badania

Hipoteza badania jest taka, że ​​biorcy LUTX są albo narażeni na suboptymalne dawki środków przeciwdrobnoustrojowych, albo penetracja środków przeciwdrobnoustrojowych do miąższu ucha środkowego jest zmieniona albo z powodu operacji (brak zespoleń oskrzeli), albo ze względu na stan hiperzapalny.

Celem badania jest opisanie i modelowanie farmakokinetyki cefepimu, meropenemu i wankomycyny u dorosłych pacjentów poddanych pierwotnemu podwójnemu LUTX.

3 METODY

Prospektywne obserwacyjne jednoośrodkowe farmakologiczne biologiczne badanie non-profit.

3.1 Pierwszorzędowe punkty końcowe PK/PD cefepimu, wankomycyny i meropenemu u dorosłych pacjentów po pierwotnym podwójnym przeszczepieniu płuc.

3.2 Drugorzędowe punkty końcowe

1. Do pomiaru stosunku poziomu środków przeciwdrobnoustrojowych w płynie BAL do poziomu antybiotyków w osoczu w celu ilościowego określenia przenikania środków przeciwdrobnoustrojowych do tkanki płuc
2. Identyfikacja czynników klinicznych skorelowanych z subterapeutyczną, suboptymalną ekspozycją na środki przeciwdrobnoustrojowe u biorców LUTX w fazie okołooperacyjnej

3.3 Miejsce badania Badanie zostanie przeprowadzone na instytucjonalnym oddziale intensywnej terapii (oddział intensywnej terapii, E.Vecla), a także na oddziale torakochirurgii i pulmonologii.

4 PROCEDURY

Udział w badaniu nie powoduje zmiany standardowego protokołu włączenia do badania, procedury chirurgicznej ani postępowania anestezjologicznego.

4.1 Administracja leków

Wszyscy pacjenci będą leczeni zgodnie ze standardowym postępowaniem klinicznym. W szczególności wankomycyna, cefepim i meropenem będą podawane pacjentom zgodnie ze wskazaniami zatwierdzonymi na szczeblu międzynarodowym i włoskimi (Agenzia Italiana del Farmaco), zgodnie z ulotką informacyjną leku, według uznania lekarza prowadzącego.

Zwłaszcza:

• Cefepim jest cząsteczką z wyboru w profilaktyce okołooperacyjnej. Dawkę nasycającą 2 g podaje się przed nacięciem chirurgicznym i powtarza się co 4 godziny podczas zabiegu. Dodatkową dawkę 1 g podaje się w przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia (>1,5 l) lub gdy wymagane jest wsparcie ECMO. Po operacji, przy przyjęciu na OIOM, rozpoczyna się ciągły wlew w dawce 6 g/dobę, który następnie jest kontynuowany, przerywany lub modyfikowany w zależności od wyniku mPCR na BAL wykonanego w 3. dobie pooperacyjnej. Dostosowanie dawki zostanie przeprowadzone przez lekarza prowadzącego na podstawie codziennie mierzonego klirensu kreatyniny u pacjenta.
• Wankomycynę podaje się przed nacięciem chirurgicznym w dawce 15 mg/kg i nie można jej powtarzać podczas zabiegu. Za każdym razem, gdy u dawcy lub biorcy wynik testu BAL na obecność gronkowca złocistego opornego na metycylinę będzie pozytywny, leczenie wankomycyną rozpocznie się od dawki nasycającej 25 mg/kg, a następnie nastąpi ciągły wlew 20 mg/kg. Lekarz prowadzący oceni dzienne stężenie w osoczu i odpowiednio dostosuje dawkę.
• Leczenie meropenemem zostanie rozpoczęte zawsze, gdy wynik BAL u dawcy lub biorcy będzie pozytywny w kierunku mechanizmu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe CTX-M. Meropenem będzie podawany w dawce nasycającej 2 g, a następnie w ciągłym wlewie 6 g/dobę. Dostosowanie dawki zostanie przeprowadzone przez lekarza prowadzącego na podstawie codziennie mierzonego klirensu kreatyniny u pacjenta.

4.2 Procedury badania

Po przyjęciu pacjentów na Oddział Intensywnej Terapii rozpoczyna się ciągły wlew cefepimu (6 g/dobę). Bezpośrednio po zabiegu zostanie pobrana pozostałość krwi o objętości 4 ml (z codziennych badań laboratoryjnych krwi wykonywanych na OIT). Próbka krwi będzie wirowana w temperaturze 4°C, 3000 obr./min. przez 15 minut. Próbka osocza pobrana w zdeidentyfikowanej kriofiolce będzie przechowywana w temperaturze -80°C w lodówce znajdującej się na Oddziale Intensywnej Terapii. Jednocześnie wykonywany jest pomiar masy ciała pacjenta, analiza gazometrii krwi tętniczej i żylnej (w celu obliczenia przecieku dopłucnego) oraz mechaniki płuc (tj. podatność statyczna płuc).

Podobnie pierwszego ranka i 72 godziny po LUTX torakochirurg wykona bronchoskopię w celu sprawdzenia integralności zespolenia oskrzeli i wykona monitorujący BAL, który zostanie poddany zarówno szybkim, jak i standardowym testom mikrobiologicznym. Po każdym przeprowadzeniu BAL zostanie pobrane 4 ml odrzuconej próbki BAL w celu pomiaru poziomu środka przeciwdrobnoustrojowego BAL. Równolegle z BAL zostanie pobrana pozostałość krwi o objętości 4 ml (z codziennych badań laboratoryjnych krwi wykonywanych na OIT) w celu oznaczenia poziomu środka przeciwdrobnoustrojowego w osoczu. Próbka krwi będzie wirowana w temperaturze 4°C, 3000 obr./min. przez 15 minut. Próbka osocza pobrana w zdeidentyfikowanej kriofiolce będzie przechowywana w temperaturze -80°C w lodówce znajdującej się na Oddziale Intensywnej Terapii. Jednocześnie wykonywany jest pomiar masy ciała pacjenta, analiza gazometrii krwi tętniczej i żylnej (w celu obliczenia przecieku dopłucnego) oraz mechaniki płuc (tj. podatność statyczna płuc). Czynność nerek (tj. pobierany będzie klirens kreatyniny oraz frakcja wydalanego mocznika i sodu), mierzone codziennie na Oddziale Intensywnej Terapii. Zostanie wykonane prześwietlenie klatki piersiowej, wykonane zgodnie z praktyką kliniczną w celu oceny pierwotnej dysfunkcji przeszczepu po 24 i 72 godzinach po LUTX.

Podsumowując, do przeprowadzenia badania PK pobierzemy łącznie 12 ml krwi i 8 ml płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Próbki te zostaną przesłane do współpracującego ośrodka (Ospedale Luigi Sacco) i poddane analizie pod kątem badania PK w następujący sposób:

• Próbki krwi będą pobierane: przy przyjęciu na OIOM, pierwszego ranka po LuTx i 72 godziny po LUTX. Każda próbka krwi (4 ml) zostanie odwirowana, a próbki osocza będą przechowywane w temperaturze -20°C do czasu analizy;
• Próbki z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego będą pobierane wyłącznie pierwszego ranka po LuTx i 72 godziny po LUTX. Każda próbka BAL (4 ml) zostanie odwirowana, a próbki supernatantu będą przechowywane w temperaturze -20°C do czasu analizy.

W związku z tym próbki poddane kriokonserwacji zostaną wysłane do współpracującego ośrodka (ASST Fatebenefratelli Sacco, Szpital Uniwersytecki, Mediolan, Włochy) pod koniec okresu rekrutacji i w ten sposób zostaną przeprowadzone badania. Stężenia antybiotyków zostaną określone metodą ultrasprawnej chromatografii cieczowej i tandemowej spektrometrii mas (LC-MS/MS). Po oczyszczeniu poprzez wytrącanie i rozcieńczeniu roztworem metanolu, acetonitrylu i wody z 0,1% kwasem mrówkowym, wstrzyknie się 1 µl. Rozdział chromatograficzny zostanie osiągnięty przy użyciu gradientu (acetonitryl i woda z kwasem mrówkowym 0,1%) na kolumnie analitycznej z odwróconą fazą (ostrość UPLC BEH C18 1,70 lm2,1% 50 mm; Waters, Mediolan, Włochy). Do celów ilościowych analiza zostanie przeprowadzona w trybie ESI-dodatnim. Następnie modelowanie PK zostanie przeprowadzone w sposób analogiczny do wcześniej wykonanego przez współpracujące centrum.