Monitoramento de medicamentos terapêuticos antimicrobianos durante a fase perioperatória do transplante pulmonar

1. FUNDO

   O Transplante Pulmonar (LUTX) é o tratamento curativo para pacientes selecionados com doença pulmonar em estágio terminal. Apesar da otimização contínua da morbidade e mortalidade da fase perioperatória dos receptores permanecem em cerca de 20%. As infecções bacterianas são uma das principais causas de morte no período pós-transplante inicial.

   A transmissão de patógenos doador-receptor desempenha um papel real na piora da função do enxerto. A taxa de doadores com crescimento bacteriano no lavado broncoalveolar (LBA) pré-LUTX é alta (36%). Além disso, entre os receptores não colonizados, receber um enxerto com LBA positivo acarreta o risco de desenvolver uma infecção derivada do doador (DDI). em quase um quarto dos casos, afetando a função precoce do enxerto, apesar dos receptores já terem sido tratados com uma terapia antibiótica "apropriada in vitro". Neste cenário, a adequação da profilaxia antimicrobiana perioperatória pode desempenhar um papel importante na prevenção de infecções pulmonares ou de sítio cirúrgico derivadas de doadores.

   O objetivo do presente estudo é descrever a farmacocinética dos antimicrobianos perioperatórios mais frequentemente utilizados (ou seja, cefepima, meropenem e vancomicina) no plasma e no lavado broncoalveolar de pacientes submetidos a duplo LUTX durante a fase pós-operatória imediata.

2. HIPÓTESE do estudo

A hipótese do estudo é que os receptores LUTX são expostos a doses antimicrobianas abaixo do ideal ou a penetração do antimicrobiano no parênquima da alça é alterada devido à cirurgia (ausência de anastomoses brônquicas) ou ao estado hiperinflamatório.

O objetivo do estudo é descrever e modelar a farmacocinética de cefepima, meropenem e vancomicina em pacientes adultos submetidos a LUTX duplo primário.

3 MÉTODOS

Estudo prospectivo observacional, farmacológico, biológico, de centro único, sem fins lucrativos.

3.1 Endpoints primários PK/PD de cefepima, vancomicina e meropenem em pacientes adultos submetidos a transplante duplo primário de pulmão.

3.2 Pontos Finais Secundários

1. Medir a proporção entre o líquido BAL e o nível plasmático de antibióticos de antimicrobianos, a fim de quantificar a penetração antimicrobiana no tecido pulmonar
2. Identificar os fatores clínicos correlacionados à exposição subterapêutica subótima de antimicrobianos na fase perioperatória de receptores LUTX

3.3 Local O estudo será realizado na UTI Institucional (Unidade de Terapia Intensiva Geral, E.Vecla), bem como na unidade de cirurgia torácica e pneumologia.

4 PROCEDIMENTOS

A participação no estudo não alterará o protocolo de alistamento padrão, o procedimento cirúrgico ou o manejo anestesiológico.

4.1 Administração de Medicamentos

Todos os pacientes serão tratados de acordo com o manejo clínico padrão. Em particular, vancomicina, cefepima e meropenem serão fornecidos aos pacientes de acordo com as indicações aprovadas internacionalmente e italianas (Agenzia Italiana del Farmaco), seguindo o folheto informativo do medicamento, a critério do médico responsável.

Em particular:

• Cefepima representa a molécula institucional de escolha para profilaxia perioperatória. Uma dose de ataque de 2g é administrada antes da incisão cirúrgica e repetida a cada 4 horas ao longo da cirurgia. Dose adicional de 1g é administrada sempre que ocorrer sangramento grave (>1,5Lt) ou for necessário suporte de ECMO. No pós-operatório, na admissão na UTI, é iniciada infusão contínua de 6g/dia e então processada, interrompida ou modificada de acordo com o resultado da mPCR do LBA realizada no 3º dia de pós-operatório. O ajuste da dose será realizado pelo médico assistente de acordo com a depuração de creatinina medida diariamente dos pacientes.
• A vancomicina é administrada antes da incisão cirúrgica na dose de 15mg/Kg e não repetida durante a cirurgia. Sempre que o BAL do doador ou receptor apresentar resultado positivo para staphylococcus aureus resistente à meticilina, o tratamento com vancomicina será iniciado com uma dose de ataque de 25mg/kg seguida de infusão contínua de 20mg/kg. O nível plasmático diário será avaliado pelo médico assistente e o ajuste da dose será realizado de acordo.
• Meropenem será iniciado sempre que o LBA do doador ou do receptor apresentar resultado positivo para o mecanismo CTX-M de resistência antimicrobiana. Meropenem será administrado com dose de ataque de 2g seguida de infusão contínua de 6g/dia. O ajuste da dose será realizado pelo médico assistente de acordo com a depuração de creatinina medida diariamente dos pacientes.

4.2 Procedimentos de Estudo

Uma vez admitidos na Unidade de Terapia Intensiva, será iniciada infusão contínua de cefepima (6g/dia). Um remanescente de amostra de sangue de 4 ml (dos exames laboratoriais de sangue diários realizados na UTI) será coletado para medição do nível plasmático de antimicrobiano imediatamente após a cirurgia. A amostra de sangue será centrifugada a 4°C, 3.000 rpm por 15 min. A amostra de plasma, coletada em frasco criogênico desidentificado, será armazenada a -80°C em geladeira localizada na Unidade de Terapia Intensiva. Simultaneamente, a medição do peso do paciente, a gasometria arterial e venosa (para calcular o shunt intrapulmonar) e a mecânica pulmonar (ou seja, complacência pulmonar estática) será realizada.

Da mesma forma, na primeira manhã e às 72h após o LUTX, o cirurgião torácico realizará uma broncoscopia para verificar a integridade da anastomose brônquica e realizará um LBA de vigilância que será processado para testes microbiológicos rápidos e padrão. A cada BAL realizado serão coletados 4 mL de amostra de BAL descartada para medição do nível antimicrobiano de BAL. Simultaneamente ao LBA, será coletada uma amostra de sangue remanescente de 4 ml (dos exames laboratoriais de sangue diários realizados na UTI) para medição do nível plasmático de antimicrobiano. A amostra de sangue será centrifugada a 4°C, 3.000 rpm por 15 min. A amostra de plasma, coletada em frasco criogênico desidentificado, será armazenada a -80°C em geladeira localizada na Unidade de Terapia Intensiva. Simultaneamente, a medição do peso do paciente, a gasometria arterial e venosa (para calcular o shunt intrapulmonar) e a mecânica pulmonar (ou seja, complacência pulmonar estática) será realizada. Função renal (ou seja, serão coletados depuração de creatinina e fração de uréia e sódio excretados), medidos diariamente na Unidade de Terapia Intensiva. Será coletada uma radiografia de tórax, realizada de acordo com a prática clínica para graduar a disfunção primária do enxerto 24 e 72 horas após LUTX.

Em resumo, para a realização do estudo farmacocinético, coletaremos uma quantidade total de 12 mL de sangue e 8 mL de lavado broncoalveolar. Essas amostras serão transferidas para o centro colaborador (Ospedale Luigi Sacco) e analisadas para estudo farmacocinético, da seguinte forma:

• Amostras de sangue serão coletadas: na admissão na UTI, na primeira manhã após LuTx e às 72h após LUTX. Cada amostra de sangue (4 mL) será centrifugada e as amostras de plasma armazenadas a -20°C até a análise;
• Amostras de lavado broncoalveolar serão coletadas exclusivamente na primeira manhã após LuTx e 72h após LUTX. Cada amostra de BAL (4 mL) será centrifugada e as amostras sobrenadantes armazenadas a -20°C até a análise.

Assim, as amostras criopreservadas serão enviadas ao centro colaborador (ASST Fatebenefratelli Sacco, Hospital Universitário, Milão, Itália) ao final do período de recrutamento, e assim serão realizados os testes. As concentrações de antibióticos serão determinadas usando um método de espectrometria de massa em tandem de cromatografia líquida de ultra-desempenho (LC-MS/MS). Após purificação por precipitação e diluição com solução de metanol, acetonitrila e água com ácido fórmico 0,1%, será injetado 1µL. A separação cromatográfica será realizada utilizando gradiente (acetonitrila e água com ácido fórmico 0,1%) em coluna analítica de fase reversa (acuidade UPLC BEH C18 1,70lm2,1%50mm; Waters, Milão, Itália). Para quantificação, a análise será realizada no modo ESI positivo. Em seguida, a modelagem PK será realizada conforme feito anteriormente pelo centro colaborador.