Überwachung antimikrobieller therapeutischer Arzneimittel während der perioperativen Phase der Lungentransplantation

1. HINTERGRUND

   Die Lungentransplantation (LUTX) ist die Heilbehandlung für ausgewählte Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Trotz kontinuierlicher Optimierung der Empfänger liegt die Morbidität und Mortalität in der perioperativen Phase weiterhin bei etwa 20 %. Bakterielle Infektionen sind eine der häufigsten Todesursachen in der frühen Zeit nach der Transplantation.

   Die Übertragung von Krankheitserregern zwischen Spender und Empfänger spielt eine tatsächliche Rolle bei der Verschlechterung der Transplantatfunktion. Die Rate der Spender mit Bakterienwachstum auf der bronchoalveolären Lavage (BAL) vor LUTX ist hoch (36 %). Darüber hinaus birgt der Erhalt eines Transplantats mit einem positiven BAL bei nicht kolonisierten Empfängern das Risiko, eine vom Spender stammende Infektion (DDI) zu entwickeln. In fast einem Viertel der Fälle beeinträchtigte dies die frühe Funktion des Transplantats, obwohl die Empfänger bereits mit einer „in vitro geeigneten“ Antibiotikatherapie behandelt wurden. In diesem Szenario könnte die Angemessenheit der perioperativen antimikrobiellen Prophylaxe eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von spenderbedingten Lungen- oder Operationsstelleninfektionen spielen.

   Ziel der vorliegenden Studie ist es, die PK der am häufigsten verwendeten perioperativen antimikrobiellen Mittel (d. h. Cefepim, Meropenem und Vancomycin) im Plasma und in der bronchoalveolären Lavage von Patienten zu beschreiben, die sich in der unmittelbaren postoperativen Phase einer doppelten LUTX unterziehen.

2. HYPOTHESE der Studie

Die Hypothese der Studie ist, dass LUTX-Empfänger entweder suboptimalen antimikrobiellen Dosen ausgesetzt sind oder dass die antimikrobielle Penetration in das Nasenparenchym entweder aufgrund einer Operation (Fehlen von Bronchianastomosen) oder aufgrund des hyperinflammatorischen Zustands verändert ist.

Ziel der Studie ist die Beschreibung und Modellierung der PK von Cefepim, Meropenem und Vancomycin bei erwachsenen Patienten, die sich einer primären doppelten LUTX unterzogen.

3 METHODEN

Prospektive, monozentrische, pharmakologische und biologische Non-Profit-Beobachtungsstudie.

3.1 Primäre Endpunkte PK/PD von Cefepim, Vancomycin und Meropenem bei erwachsenen Patienten, die sich einer primären doppelten Lungentransplantation unterzogen haben.

3.2 Sekundäre Endpunkte

1. Messung des Verhältnisses zwischen BAL-Flüssigkeit und Plasma-Antibiotikaspiegel antimikrobieller Mittel, um die antimikrobielle Penetration in das Lungengewebe zu quantifizieren
2. Um die klinischen Faktoren zu identifizieren, die mit der subtherapeutischen, suboptimalen Exposition antimikrobieller Mittel in der perioperativen Phase von LUTX-Empfängern korrelieren

3.3 Setting Die Studie wird auf der institutionellen Intensivstation (Allgemeine Intensivstation, E.Vecla) sowie auf der Abteilung für Thoraxchirurgie und Pneumologie durchgeführt.

4 VERFAHREN

Durch die Teilnahme an der Studie ändert sich nichts am Standard-Einschreibungsprotokoll, dem chirurgischen Eingriff oder dem anästhesiologischen Management.

4.1 Arzneimittelverwaltung

Alle Patienten werden gemäß dem klinischen Standardmanagement behandelt. Insbesondere Vancomycin, Cefepim und Meropenem werden den Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes gemäß ihren international zugelassenen und italienischen (Agenzia Italiana del Farmaco) Indikationen und gemäß ihrer Arzneimittelinformationsbroschüre verabreicht.

Insbesondere:

• Cefepim ist das institutionelle Molekül der Wahl für die perioperative Prophylaxe. Vor dem chirurgischen Schnitt wird eine Aufsättigungsdosis von 2 g verabreicht und während der Operation alle 4 Stunden wiederholt. Eine zusätzliche Dosis von 1 g wird immer dann verabreicht, wenn starke Blutungen (>1,5 l) auftreten oder eine ECMO-Unterstützung erforderlich ist. Postoperativ wird bei der Aufnahme auf die Intensivstation eine kontinuierliche Infusion von 6 g/Tag begonnen und dann entsprechend dem Ergebnis der mPCR auf BAL, die am 3. postoperativen Tag durchgeführt wurde, fortgesetzt, gestoppt oder modifiziert. Die Dosisanpassung wird vom behandelnden Arzt entsprechend der täglich gemessenen Kreatinin-Clearance des Patienten vorgenommen.
• Vancomycin wird vor dem chirurgischen Schnitt in einer Dosis von 15 mg/kg verabreicht und während der gesamten Operation nicht wiederholt. Immer wenn der BAL-Test eines Spenders oder Empfängers positiv auf Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus erfolgt, wird die Vancomycin-Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/kg als Aufsättigungsdosis begonnen, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 20 mg/kg. Der tägliche Plasmaspiegel wird vom behandelnden Arzt beurteilt und die Dosis wird entsprechend angepasst.
• Mit Meropenem wird immer dann begonnen, wenn der BAL des Spenders oder des Empfängers positiv auf den CTX-M-Mechanismus der antimikrobiellen Resistenz getestet wird. Meropenem wird mit einer Aufsättigungsdosis von 2 g verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 6 g/Tag. Die Dosisanpassung wird vom behandelnden Arzt entsprechend der täglich gemessenen Kreatinin-Clearance des Patienten vorgenommen.

4.2 Studienabläufe

Sobald die Patienten auf der Intensivstation aufgenommen werden, wird mit einer kontinuierlichen Infusion von Cefepim (6 g/Tag) begonnen. Zur Messung des antimikrobiellen Plasmaspiegels unmittelbar nach der Operation wird eine 4-ml-Blutprobe (aus den täglichen Blutlaboruntersuchungen auf der Intensivstation) entnommen. Die Blutprobe wird 15 Minuten lang bei 4 °C und 3000 U/min zentrifugiert. Die in einem nicht identifizierten Kryoröhrchen gesammelte Plasmaprobe wird bei -80 °C in einem Kühlschrank auf der Intensivstation gelagert. Gleichzeitig erfolgt die Messung des Patientengewichts, der arteriellen und venösen Blutgasanalyse (zur Berechnung des intrapulmonalen Shunts) und der Lungenmechanik (d. h. statische Lungencompliance) durchgeführt.

Ebenso führt der Thoraxchirurg am ersten Morgen und 72 Stunden nach LUTX eine Bronchoskopie durch, um die Integrität der Bronchialanastomose zu überprüfen, und führt eine Überwachungs-BAL durch, die sowohl für schnelle als auch für standardmäßige mikrobiologische Tests verarbeitet wird. Bei jeder durchgeführten BAL werden 4 ml der verworfenen BAL-Probe zur Messung des antimikrobiellen BAL-Spiegels gesammelt. Gleichzeitig mit der BAL wird eine 4-ml-Blutprobe (aus den täglichen Blutlaboruntersuchungen auf der Intensivstation) zur Messung des antimikrobiellen Plasmaspiegels entnommen. Die Blutprobe wird 15 Minuten lang bei 4 °C und 3000 U/min zentrifugiert. Die in einem nicht identifizierten Kryoröhrchen gesammelte Plasmaprobe wird bei -80 °C in einem Kühlschrank auf der Intensivstation gelagert. Gleichzeitig erfolgt die Messung des Patientengewichts, der arteriellen und venösen Blutgasanalyse (zur Berechnung des intrapulmonalen Shunts) und der Lungenmechanik (d. h. statische Lungencompliance) durchgeführt. Nierenfunktion (d. h. Die täglich auf der Intensivstation gemessene Kreatinin-Clearance und der Anteil an ausgeschiedenem Harnstoff und Natrium werden erfasst. Es wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs erstellt, die gemäß der klinischen Praxis durchgeführt wird, um die primäre Transplantatdysfunktion 24 und 72 Stunden nach LUTX einzustufen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir zur Durchführung der PK-Studie eine Gesamtmenge von 12 ml Blut und 8 ml bronchoalveoläre Lavage entnehmen werden. Diese Proben werden an das Kooperationszentrum (Ospedale Luigi Sacco) übertragen und für die PK-Studie wie folgt analysiert:

• Blutproben werden entnommen: bei der Aufnahme auf die Intensivstation, am ersten Morgen nach LuTx und 72 Stunden nach LUTX. Jede Blutprobe (4 ml) wird zentrifugiert und die Plasmaproben bis zur Analyse bei -20 °C gelagert;
• Bronchoalveoläre Lavageproben werden ausschließlich am ersten Morgen nach LuTx und 72 Stunden nach LUTX entnommen. Jede BAL-Probe (4 ml) wird zentrifugiert und die überstehenden Proben bis zur Analyse bei -20 °C gelagert.

Daher werden kryokonservierte Proben am Ende des Rekrutierungszeitraums an das Kooperationszentrum (ASST Fatebenefratelli Sacco, Universitätsklinikum Mailand, Italien) versandt und dort Tests durchgeführt. Die Antibiotikakonzentrationen werden mithilfe einer Ultra-Performance-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Methode (LC-MS/MS) bestimmt. Nach der Reinigung durch Fällung und Verdünnung mit einer Lösung aus Methanol, Acetonitril und Wasser mit 0,1 % Ameisensäure wird 1 µL injiziert. Die chromatographische Trennung erfolgt mithilfe eines Gradienten (Acetonitril und Wasser mit Ameisensäure 0,1 %) auf einer Umkehrphasen-Analysesäule (Acuity UPLC BEH C18 1,70 lm2,1 % 50 mm; Waters, Mailand, Italien). Zur Quantifizierung wird die Analyse im ESI-positiven Modus durchgeführt. Anschließend wird die PK-Modellierung wie zuvor vom Kooperationszentrum durchgeführt.