Surveillance des médicaments thérapeutiques antimicrobiens pendant la phase périopératoire de transplantation pulmonaire

1. ARRIÈRE-PLAN

   La transplantation pulmonaire (LUTX) est le traitement curatif destiné à certains patients atteints d'une maladie pulmonaire en phase terminale. Malgré une optimisation continue de la morbidité et de la mortalité en phase périopératoire des receveurs restent d'environ 20 %. Les infections bactériennes sont l’une des principales causes de décès au début de la période post-transplantation.

   La transmission d’agents pathogènes entre donneur et receveur joue un rôle réel dans la détérioration du fonctionnement du greffon. Le taux de donneurs présentant une croissance bactérienne sur le lavage broncho-alvéolaire (LBA) pré-LUTX est élevé (36 %). De plus, chez les receveurs non colonisés, recevoir un greffon avec un LBA positif comporte un risque de développer une infection dérivée du donneur (DDI). dans près d'un quart des cas, affectant la fonction précoce du greffon, alors que les receveurs étaient déjà traités avec une antibiothérapie « appropriée in vitro ». Dans ce scénario, l'adéquation de la prophylaxie antimicrobienne périopératoire pourrait jouer un rôle majeur dans la prévention des infections pulmonaires ou du site opératoire provenant du donneur.

   Le but de la présente étude est de décrire la pharmacocinétique des antimicrobiens périopératoires les plus fréquemment utilisés (c'est-à-dire céfépime, méropénème et vancomycine) dans le plasma et dans le lavage broncho-alvéolaire des patients subissant un double LUTX pendant la phase postopératoire immédiate.

2. HYPOTHÈSE de l’étude

L'hypothèse de l'étude est que les receveurs de LUTX sont soit exposés à des doses antimicrobiennes sous-optimales, soit la pénétration des antimicrobiens dans le parenchyme des oreilles est altérée soit en raison de la chirurgie (absence d'anastomoses bronchiques) soit de l'état hyperinflammatoire.

L'objectif de l'étude est de décrire et de modéliser la pharmacocinétique du céfépime, du méropénème et de la vancomycine chez les patients adultes ayant subi un double LUTX primaire.

3 MÉTHODES

Étude prospective observationnelle monocentrique pharmacologique biologique sans but lucratif.

3.1 Critères d'évaluation principaux PK/PD du céfépime, de la vancomycine et du méropénème chez les patients adultes ayant subi une double transplantation pulmonaire primaire.

3.2 Critères secondaires

1. Mesurer le rapport entre le liquide BAL et le niveau plasmatique d'antimicrobiens afin de quantifier la pénétration des antimicrobiens dans le tissu pulmonaire.
2. Identifier les facteurs cliniques corrélés à une exposition sous-thérapeutique sous-optimale aux antimicrobiens chez les receveurs de LUTX en phase périopératoire

3.3 Cadre L'étude sera réalisée dans l'USI institutionnelle (Unité générale de soins intensifs, E.Vecla), ainsi que dans l'unité de chirurgie thoracique et de pneumologie.

4 PROCÉDURES

La participation à l'étude ne modifiera pas le protocole d'enrôlement standard, la procédure chirurgicale ou la prise en charge anesthésiologique.

4.1 Administration des médicaments

Tous les patients seront traités selon la prise en charge clinique standard. En particulier, la vancomycine, le céfépime et le méropénem seront fournis aux patients selon leurs indications internationales approuvées et italiennes (Agenzia Italiana del Farmaco), à la suite de leur notice d'information sur le médicament, à la discrétion du médecin traitant.

En particulier:

• Le céfépime représente la molécule institutionnelle de choix pour la prophylaxie périopératoire. Une dose de charge de 2 g est administrée avant l'incision chirurgicale et répétée toutes les 4 heures tout au long de l'intervention chirurgicale. Une dose supplémentaire de 1 g est administrée chaque fois qu'un saignement sévère (> 1,5 Lt) survient ou qu'un soutien ECMO est nécessaire. En postopératoire, à l'admission en réanimation, une perfusion continue de 6 g/jour est débutée puis poursuivie, arrêtée ou modifiée en fonction du résultat de la mPCR sur BAL réalisée au 3ème jour postopératoire. L'ajustement de la dose sera effectué par le médecin traitant en fonction de la clairance de la créatinine mesurée quotidiennement par les patients.
• La vancomycine est administrée avant l'incision chirurgicale à la dose de 15 mg/kg et n'est pas répétée tout au long de l'intervention chirurgicale. Chaque fois que le donneur ou le receveur BAL sera testé positif pour le staphylocoque aureus résistant à la méthicilline, le traitement à la vancomycine sera démarré à une dose de 25 mg/kg de dose de charge suivie d'une perfusion continue de 20 mg/kg. Le niveau plasmatique quotidien sera évalué par le médecin traitant et un ajustement de la dose sera effectué en conséquence.
• Le méropénem sera démarré chaque fois que le BAL du donneur ou du receveur sera testé positif pour le mécanisme CTX-M de résistance aux antimicrobiens. Le méropénem sera administré avec une dose de charge de 2 g suivie d'une perfusion continue de 6 g/jour. L'ajustement de la dose sera effectué par le médecin traitant en fonction de la clairance de la créatinine mesurée quotidiennement par les patients.

4.2 Procédures d'étude

Une fois admis dans l'unité de soins intensifs, une perfusion continue de céfépime (6 g/jour) sera démarrée. Un reste d'échantillon de sang de 4 ml (issu des tests sanguins quotidiens effectués en laboratoire en soins intensifs) sera collecté pour la mesure du taux plasmatique d'antimicrobiens immédiatement après la chirurgie. L'échantillon de sang sera centrifugé à 4°C, 3000 tr/min pendant 15 min. L'échantillon de plasma, collecté dans un cryovial anonymisé, sera conservé à -80°C dans un réfrigérateur situé dans l'unité de soins intensifs. Simultanément, mesure du poids du patient, analyse des gaz du sang artériel et veineux (pour calculer le shunt intrapulmonaire) et mécanique pulmonaire (c'est-à-dire conformité pulmonaire statique) sera effectuée.

De même le premier matin et à 72h après LUTX, le chirurgien thoracique réalisera une bronchoscopie pour vérifier l'intégrité de l'anastomose bronchique et réalisera un BAL de surveillance qui sera traité pour des tests microbiologiques rapides et standards. À chaque BAL effectué, 4 ml d'échantillon de BAL rejeté seront collectés pour la mesure du niveau d'antimicrobien du BAL. Simultanément au BAL, un échantillon de sang restant de 4 ml (issu des tests sanguins quotidiens effectués en laboratoire de soins intensifs) sera collecté pour la mesure du niveau plasmatique antimicrobien. L'échantillon de sang sera centrifugé à 4°C, 3000 tr/min pendant 15 min. L'échantillon de plasma, collecté dans un cryovial anonymisé, sera conservé à -80°C dans un réfrigérateur situé dans l'unité de soins intensifs. Simultanément, mesure du poids du patient, analyse des gaz du sang artériel et veineux (pour calculer le shunt intrapulmonaire) et mécanique pulmonaire (c'est-à-dire conformité pulmonaire statique) sera effectuée. Fonction rénale (c'est-à-dire clairance de la créatinine et fraction d'urée et de sodium excrétés), mesurée quotidiennement dans l'unité de soins intensifs, sera collectée. Une radiographie pulmonaire, réalisée selon la pratique clinique pour évaluer le dysfonctionnement primaire du greffon 24 et 72 heures après LUTX, sera collectée.

En résumé, pour réaliser l'étude PK, nous collecterons une quantité totale de 12 mL de sang, et 8 mL de lavage broncho-alvéolaire. Ces échantillons seront transférés au centre collaborateur (Ospedale Luigi Sacco) et analysés pour l'étude PK, comme suit :

• Des échantillons de sang seront prélevés : à l'admission aux soins intensifs, le premier matin après LuTx et 72h après LUTX. Chaque échantillon de sang (4 ml) sera centrifugé et les échantillons de plasma conservés à -20 °C jusqu'à l'analyse ;
• Des échantillons de lavage broncho-alvéolaire seront collectés exclusivement le premier matin après LuTx et 72h après LUTX. Chaque échantillon BAL (4 ml) sera centrifugé et les échantillons surnageants conservés à -20 °C jusqu'à l'analyse.

Ainsi, les échantillons cryoconservés seront expédiés au centre collaborateur (ASST Fatebenefratelli Sacco, Hôpital universitaire, Milan, Italie) à la fin de la période de recrutement, et ainsi des tests seront effectués. Les concentrations d'antibiotiques seront déterminées à l'aide d'une méthode de spectrométrie de masse par chromatographie liquide ultra-performante (LC-MS/MS). Après purification par précipitation et dilution avec une solution de méthanol, d'acétonitrile et d'eau avec 0,1 % d'acide formique, 1 µL sera injecté. La séparation chromatographique sera réalisée à l'aide d'un gradient (acétonitrile et eau avec acide formique 0,1%) sur une colonne analytique en phase inversée (acuité UPLC BEH C18 1,70lm2,1%50mm ; Waters, Milan, Italie). Pour la quantification, l'analyse sera effectuée en mode ESI-positif. Ensuite, la modélisation PK sera réalisée comme précédemment fait par le centre collaborateur.