Antimikrobiell terapeutisk läkemedelsövervakning under lungtransplantation perioperativ fas

1. BAKGRUND

   Lungtransplantation (LUTX) är den botande behandlingen för utvalda patienter med lungsjukdom i slutstadiet. Trots kontinuerlig optimering av mottagarna förblir perioperativ fas sjuklighet och dödlighet cirka 20%. Bakteriella infektioner är en ledande dödsorsak i den tidiga perioden efter transplantation.

   Donator-mottagare överföring av patogener spelar en faktisk roll för att försämra transplantatfunktionen. Hastigheten för donatorer med bakterietillväxt på bronkoalveolsköljningen (BAL) före LUTX är hög (36%). Dessutom, bland okoloniserade mottagare, innebär det att få ett transplantat med en positiv BAL risken att utveckla en donatorhärledd infektion (DDI) i nästan en fjärdedel av fallen, vilket påverkar den tidiga transplantatfunktionen, trots att mottagarna redan hade behandlats med en "in vitro lämplig" antibiotikabehandling. I det här scenariot kan lämpligheten av perioperativ antimikrobiell profylax spela en viktig roll för att förebygga infektioner i lungorna eller på operationsstället.

   Syftet med den föreliggande studien är att beskriva PK för de mest frekvent använda perioperativa antimikrobiella medlen (d.v.s. cefepim, meropenem och vankomycin) i plasma och i bronkoalveolsköljning hos patienter som genomgår dubbel LUTX under den omedelbara postoperativa fasen.

2. HYPOTES om studien

Hypotesen för studien är att LUTX-mottagare antingen exponeras för suboptimala antimikrobiella doser eller att antimikrobiell penetration i lugparenkymet förändras antingen på grund av kirurgi (avsaknad av bronkiala anastomoser) eller på grund av det hyperinflammatoriska tillståndet.

Syftet med studien är att beskriva och modellera PK av cefepim, meropenem och vankomycin hos vuxna patienter som genomgått primär dubbel LUTX.

3 METODER

Prospektiv observationell farmakologisk biologisk studie utan vinstsyfte.

3.1 Primära effektmått PK/PD för cefepim, vankomycin och meropenem hos vuxna patienter som genomgått primär dubbellungtransplantation.

3.2 Sekundära slutpunkter

1. Att mäta förhållandet mellan BAL-vätska och plasmaantibiotikanivå av antimikrobiella medel för att kvantifiera den antimikrobiella penetrationen i lungvävnaden
2. För att identifiera de kliniska faktorerna som är kopplade till subterapeutisk suboptimal exponering av antimikrobiella medel i LUTX-mottagarens perioperativa fas

3.3 Inramning Studien kommer att utföras på den institutionella intensivvårdsavdelningen (General Intensive Care Unit, E.Vecla), såväl som på thoraxkirurgi och pneumologiavdelningen.

4 PROCEDURER

Deltagande i studien kommer inte att ändra standardinskrivningsprotokollet, operationsproceduren eller anestesiologisk behandling.

4.1 Läkemedelsadministration

Alla patienter kommer att behandlas enligt standard klinisk hantering. Speciellt kommer vankomycin, cefepim och meropenem att ges till patienterna enligt deras internationellt godkända och italienska (Agenzia Italiana del Farmaco) indikationer, efter deras läkemedelsinformation, efter vårdande läkares bedömning.

Särskilt:

• Cefepime representerar den institutionella molekylen för perioperativ profylax. En laddningsdos på 2 g administreras före kirurgiskt snitt och upprepas var 4:e timme under operationen. Ytterligare 1 g dos administreras närhelst allvarlig blödning (>1,5 liter) inträffar eller ECMO-stöd krävs. Postoperativt, vid ICU-inläggning, påbörjas en kontinuerlig infusion på 6g/dag som sedan prospekteras, stoppas eller modifieras enligt resultatet av mPCR på BAL utförd den 3:e postoperativa dagen. Dosjustering kommer att utföras av den behandlande läkaren i enlighet med dagligt uppmätta patienters kreatininclearance.
• Vankomycin administreras före kirurgiskt snitt i en dos på 15 mg/kg och upprepas inte under hela operationen. Närhelst antingen givare eller mottagare testar BAL positivt för meticillinresistenta stafylokocker aureus, kommer Vancomycinbehandling att påbörjas med en dos på 25 mg/kg laddningsdos följt av kontinuerlig infusion av 20 mg/kg. Daglig plasmanivå kommer att bedömas av den behandlande läkaren och dosjustering kommer att göras i enlighet med detta.
• Meropenem kommer att startas när antingen donatorn eller mottagarens BAL testar positivt för CTX-M-mekanismen för antimikrobiell resistens. Meropenem kommer att administreras med en laddningsdos på 2 g följt av en kontinuerlig infusion på 6 g/dag. Dosjustering kommer att utföras av den behandlande läkaren i enlighet med dagligt uppmätta patienters kreatininclearance.

4.2 Studieprocedurer

När patienterna har lagts in på intensivvårdsavdelningen kommer en kontinuerlig infusion av cefepim (6 g/dag) att påbörjas. En 4 ml blodprovsrester (från de dagliga blodlaboratorietesterna som utförs på ICU) kommer att samlas in för mätning av antimikrobiell plasmanivå omedelbart efter operationen. Blodprovet kommer att centrifugeras vid 4°C, 3000 rpm under 15 min. Plasmaprov, samlat i en avidentifierad kryovial, kommer att förvaras vid -80°C i ett kylskåp på intensivvårdsavdelningen. Samtidigt, mätning av patientens vikt, arteriell och venös blodgasanalys (för att beräkna intrapulmonell shunt) och lungmekanik (d.v.s. statisk lungkompatibilitet) kommer att utföras.

På samma sätt första morgonen och 72 timmar efter LUTX kommer thoraxkirurgen att utföra en bronkoskopi för att kontrollera om bronkial anastomos integritet och kommer att utföra en övervaknings-BAL som kommer att behandlas för både snabba och standardmikrobiologiska tester. Vid varje utförd BAL kommer 4 mL kasserat BAL-prov att samlas in för mätning av BAL-antimikrobiell nivå. Samtidigt med BAL kommer en 4 ml blodprovsrester (från de dagliga blodlabbetester som utförs på ICU) att samlas in för mätning av antimikrobiell plasmanivå. Blodprovet kommer att centrifugeras vid 4°C, 3000 rpm under 15 min. Plasmaprov, samlat i en avidentifierad kryovial, kommer att förvaras vid -80°C i ett kylskåp på intensivvårdsavdelningen. Samtidigt, mätning av patientens vikt, arteriell och venös blodgasanalys (för att beräkna intrapulmonell shunt) och lungmekanik (d.v.s. statisk lungkompatibilitet) kommer att utföras. Njurfunktion (dvs. kreatininclearance och fraktion av utsöndrat urea och natrium), mätt dagligen på intensivvårdsavdelningen, kommer att samlas in. En lungröntgen, utförd enligt klinisk praxis för att gradera primär graftdysfunktion 24 och 72 timmar efter LUTX, kommer att samlas in.

Sammanfattningsvis, för att genomföra PK-studien kommer vi att samla in en total mängd av 12 ml blod och 8 ml bronkoalveolär sköljning. Dessa prover kommer att överföras till samarbetscentret (Ospedale Luigi Sacco), och analyseras för PK-studie, enligt följande:

• Blodprover kommer att tas: vid intensivvårdsinläggning, första morgonen efter LuTx och 72h efter LUTX. Varje blodprov (4 mL) kommer att centrifugeras och plasmaprover förvaras vid -20°C fram till analys;
• Bronkoalveolära sköljprover kommer endast att samlas in första morgonen efter LuTx och 72 timmar efter LUTX. Varje BAL-prov (4 mL) kommer att centrifugeras och supernatantprover lagras vid -20°C fram till analys.

Således kommer kryokonserverade prover att skickas till det samarbetande centret (ASST Fatebenefratelli Sacco, Universitetssjukhuset, Milano, Italien) i slutet av rekryteringsperioden, och därför kommer tester att utföras. Antibiotikakoncentrationerna kommer att bestämmas med hjälp av en ultrapresterande vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS). Efter rening genom utfällning och utspädning med en lösning av metanol, acetonitril och vatten med 0,1 % myrsyra, kommer 1 µL att injiceras. Den kromatografiska separationen kommer att uppnås med hjälp av en gradient (acetonitril och vatten med myrsyra 0,1%) på en omvänd-fas analytisk kolonn (skärpa UPLC BEH C18 1,70lm2,1%50mm; Waters, Milano, Italien). För kvantifiering kommer analysen att utföras i ESI-positivt läge. Därefter kommer PK-modellering att utföras som tidigare gjorts av samverkanscentrum.