Antimicrobiële therapeutische geneesmiddelenmonitoring tijdens de perioperatieve fase van longtransplantatie

1. ACHTERGROND

   Longtransplantatie (LUTX) is de curatieve behandeling voor geselecteerde patiënten met longziekte in het eindstadium. Ondanks voortdurende optimalisatie van de ontvangers blijven de morbiditeit en mortaliteit in de perioperatieve fase ongeveer 20%. Bacteriële infecties zijn een belangrijke doodsoorzaak in de vroege periode na de transplantatie.

   De overdracht van pathogenen tussen donor en ontvanger speelt een feitelijke rol bij de verslechtering van de transplantaatfunctie. Het percentage donoren met bacteriegroei op de pre-LUTX bronchoalveolaire lavage (BAL) is hoog (36%). Bovendien brengt het ontvangen van een transplantaat met een positieve BAL onder niet-gekoloniseerde ontvangers het risico met zich mee van het ontwikkelen van een donor-afgeleide infectie (DDI). in bijna een kwart van de gevallen had dit invloed op de vroege transplantaatfunctie, ondanks dat de ontvangers al waren behandeld met een "in vitro geschikte" antibioticatherapie. In dit scenario zou de adequaatheid van perioperatieve antimicrobiële profylaxe een belangrijke rol kunnen spelen bij het voorkomen van longinfecties of chirurgische wondinfecties.

   Het doel van de huidige studie is het beschrijven van de PK van de meest gebruikte perioperatieve antimicrobiële middelen (d.w.z. cefepime, meropenem en vancomycine) in plasma en in de bronchoalveolaire lavage van patiënten die dubbele LUTX ondergaan tijdens de onmiddellijke postoperatieve fase.

2. HYPOTHESE van het onderzoek

De hypothese van het onderzoek is dat LUTX-ontvangers worden blootgesteld aan suboptimale antimicrobiële doses of dat de penetratie van antimicrobiële stoffen in het lipparenchym wordt gewijzigd, hetzij als gevolg van een operatie (afwezigheid van bronchiale anastomosen) of door de hyperinflammatoire toestand.

Het doel van de studie is het beschrijven en modelleren van de PK van cefepime, meropenem en vancomycine bij volwassen patiënten die een primaire dubbele LUTX hebben ondergaan.

3 METHODEN

Prospectief observationeel farmacologisch biologisch onderzoek zonder winstoogmerk.

3.1 Primaire eindpunten PK/PD van cefepime, vancomycine en meropenem bij volwassen patiënten die een primaire dubbele longtransplantatie hebben ondergaan.

3.2 Secundaire eindpunten

1. Om de verhouding tussen BAL-vloeistof en plasma-antibioticaniveau van antimicrobiële stoffen te meten om de antimicrobiële penetratie in het longweefsel te kwantificeren
2. Om de klinische factoren te identificeren die gecorreleerd zijn met subtherapeutische, suboptimale blootstelling aan antimicrobiële stoffen in de perioperatieve fase van LUTX-ontvangers

3.3 Setting Het onderzoek zal worden uitgevoerd op de Institutionele ICU (General Intensive Care Unit, E.Vecla), evenals op de afdeling Thoraxchirurgie en Pneumologie.

4 PROCEDURES

Deelname aan het onderzoek zal het standaardinschrijvingsprotocol, de operatieprocedure of het anesthesiologisch management niet veranderen.

4.1 Geneesmiddelenadministratie

Alle patiënten zullen worden behandeld volgens de standaard klinische behandeling. In het bijzonder zullen vancomycine, cefepime en meropenem aan de patiënten worden verstrekt volgens hun internationaal goedgekeurde en Italiaanse (Agenzia Italiana del Farmaco) indicaties, volgens de bijsluiter van hun geneesmiddel, naar goeddunken van de behandelende arts.

In het bijzonder:

• Cefepime vertegenwoordigt het institutionele molecuul bij uitstek voor perioperatieve profylaxe. Een oplaaddosis van 2 g wordt vóór de chirurgische incisie toegediend en tijdens de operatie elke 4 uur herhaald. Er wordt een extra dosis van 1 g toegediend wanneer ernstige bloedingen (> 1,5 liter) optreden of ECMO-ondersteuning nodig is. Postoperatief wordt bij opname op de intensive care een continu infuus van 6 g/dag gestart en vervolgens voortgezet, gestopt of aangepast op basis van het resultaat van de mPCR op BAL uitgevoerd op de derde postoperatieve dag. De dosisaanpassing zal door de behandelend arts worden uitgevoerd op basis van de dagelijks gemeten creatinineklaring van de patiënt.
• Vancomycine wordt vóór de chirurgische incisie toegediend in een dosis van 15 mg/kg en wordt tijdens de gehele operatie niet herhaald. Telkens wanneer donor of ontvanger BAL positief test op methicilline-resistente staphylococcus aureus, wordt de behandeling met Vancomycine gestart met een dosis van 25 mg/kg oplaaddosis, gevolgd door een continu infuus van 20 mg/kg. De dagelijkse plasmaspiegel zal door de behandelend arts worden beoordeeld en de dosis zal dienovereenkomstig worden aangepast.
• Meropenem zal worden gestart zodra de BAL van de donor of de ontvanger positief test op het CTX-M-mechanisme van antimicrobiële resistentie. Meropenem wordt toegediend met een oplaaddosis van 2 g, gevolgd door een continu infuus van 6 g/dag. De dosisaanpassing zal door de behandelend arts worden uitgevoerd op basis van de dagelijks gemeten creatinineklaring van de patiënt.

4.2 Studieprocedures

Zodra patiënten op de intensive care zijn opgenomen, wordt een continu infuus van cefepime (6 g/dag) gestart. Er wordt onmiddellijk na de operatie een bloedmonster van 4 ml afgenomen (van de dagelijkse bloedlaboratoriumtests uitgevoerd op de intensive care) voor de meting van de antimicrobiële plasmaspiegel. Het bloedmonster wordt gedurende 15 minuten bij 4°C, 3000 rpm gecentrifugeerd. Het plasmamonster, verzameld in een niet-geïdentificeerde cryovial, wordt bij -80°C bewaard in een koelkast op de intensive care. Tegelijkertijd worden meting van het gewicht van de patiënt, arteriële en veneuze bloedgasanalyse (om de intrapulmonale shunt te berekenen) en longmechanica (d.w.z. statische longcompliantie) zal worden uitgevoerd.

Op dezelfde manier zal de thoracaalchirurg de eerste ochtend en om 72 uur na LUTX een bronchoscopie uitvoeren om de integriteit van de bronchiale anastomose te controleren en een surveillance-BAL uitvoeren die zal worden verwerkt voor zowel snelle als standaard microbiologische tests. Bij elke uitgevoerde BAL wordt 4 ml weggegooid BAL-monster verzameld voor de meting van het BAL-antimicrobiële niveau. Gelijktijdig met de BAL wordt een bloedmonster van 4 ml (van de dagelijkse bloedlaboratoriumtests uitgevoerd op de ICU) verzameld voor de meting van de antimicrobiële plasmaspiegel. Het bloedmonster wordt gedurende 15 minuten bij 4°C, 3000 rpm gecentrifugeerd. Het plasmamonster, verzameld in een niet-geïdentificeerde cryovial, wordt bij -80°C bewaard in een koelkast op de intensive care. Tegelijkertijd worden meting van het gewicht van de patiënt, arteriële en veneuze bloedgasanalyse (om de intrapulmonale shunt te berekenen) en longmechanica (d.w.z. statische longcompliantie) zal worden uitgevoerd. Nierfunctie (d.w.z. de creatinineklaring en de fractie uitgescheiden ureum en natrium), dagelijks gemeten op de intensive care, zullen worden verzameld. Er zal een röntgenfoto van de thorax worden gemaakt, uitgevoerd volgens de klinische praktijk om de primaire transplantaatdisfunctie te beoordelen 24 en 72 uur na LUTX.

Samenvattend: om het PK-onderzoek uit te voeren, zullen we in totaal 12 ml bloed en 8 ml bronchoalveolaire lavage verzamelen. Deze monsters zullen worden overgebracht naar het samenwerkende centrum (Ospedale Luigi Sacco) en als volgt worden geanalyseerd voor PK-onderzoek:

• Er worden bloedmonsters afgenomen: bij opname op de intensive care, de eerste ochtend na LuTx en om 72 uur na LUTX. Elk bloedmonster (4 ml) wordt gecentrifugeerd en plasmamonsters worden tot analyse bij -20°C bewaard;
• Bronchoalveolaire lavagemonsters zullen uitsluitend de eerste ochtend na LuTx en 72 uur na LUTX worden verzameld. Elk BAL-monster (4 ml) wordt gecentrifugeerd en de supernatantmonsters worden tot analyse bij -20°C bewaard.

Zo zullen gecryopreserveerde monsters aan het einde van de rekruteringsperiode naar het samenwerkende centrum (ASST Fatebenefratelli Sacco, Universitair Ziekenhuis, Milaan, Italië) worden verzonden, en zullen er tests worden uitgevoerd. De antibioticaconcentraties zullen worden bepaald met behulp van een ultra-performance vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometriemethode (LC-MS/MS). Na zuivering door precipitatie en verdunning met een oplossing van methanol, acetonitril en water met 0,1% mierenzuur wordt 1 µl geïnjecteerd. De chromatografische scheiding zal worden bereikt met behulp van een gradiënt (acetonitril en water met mierenzuur 0,1%) op een analytische kolom met omgekeerde fase (scherpte UPLC BEH C18 1,70 lm2,1% 50 mm; Waters, Milaan, Italië). Voor kwantificering zal de analyse worden uitgevoerd in ESI-positieve modus. Vervolgens zal PK-modellering worden uitgevoerd zoals voorheen door het samenwerkende centrum werd gedaan.