Antimikrobiell terapeutisk medikamentovervåking under perioperativ fase av lungetransplantasjon

1. BAKGRUNN

   Lungetransplantasjon (LUTX) er den kurative behandlingen for utvalgte pasienter med lungesykdom i sluttstadiet. Til tross for kontinuerlig optimalisering av mottakerne forblir perioperativ fase sykelighet og dødelighet rundt 20%. Bakterielle infeksjoner er en ledende dødsårsak i den tidlige perioden etter transplantasjon.

   Donor-mottakeroverføring av patogener spiller en faktisk rolle i forverring av graftfunksjonen. Hastigheten av donor med bakterievekst på pre-LUTX bronkoalveolar lavage (BAL) er høy (36%). Videre, blant ukoloniserte mottakere, medfører det å motta en graft med en positiv BAL risiko for å utvikle en donor-avledet infeksjon (DDI) i nesten en fjerdedel av tilfellene, påvirket tidlig graftfunksjon, til tross for at mottakerne allerede var behandlet med en "in-vitro passende" antibiotikabehandling. I dette scenariet kan tilstrekkeligheten av perioperativ antimikrobiell profylakse spille en viktig rolle for å forhindre enten donoravledede lunge- eller kirurgiske infeksjoner.

   Målet med denne studien er å beskrive PK til de mest brukte perioperative antimikrobielle midlene (dvs. cefepim, meropenem og vankomycin) i plasma og i bronkoalveolær lavage av pasienter som gjennomgår dobbel LUTX i den umiddelbare postoperative fasen.

2. HYPOTESE for studien

Studiens hypotese er at LUTX-mottakere enten utsettes for suboptimale antimikrobielle doser eller at antimikrobiell penetrasjon i lug-parenkymet endres enten på grunn av kirurgi (fravær av bronkial anastomoser) eller til hyperinflammatorisk tilstand.

Målet med studien er å beskrive og modellere PK av cefepim, meropenem og vankomycin hos voksne pasienter som har gjennomgått primær dobbel LUTX.

3 METODER

Prospektiv observasjonell enkeltsenter farmakologisk biologisk non-profit studie.

3.1 Primære endepunkter PK/PD av cefepim, vankomycin og meropenem hos voksne pasienter som har gjennomgått primær dobbel lungetransplantasjon.

3.2 Sekundære endepunkter

1. For å måle forholdet mellom BAL-væske og plasmaantibiotisk nivå av antimikrobielle stoffer for å kvantifisere den antimikrobielle penetrasjonen i lungevevet
2. For å identifisere de kliniske faktorene som er korrelert til subterapeutisk suboptimal eksponering av antimikrobielle midler i LUTX-mottakers perioperative fase

3.3 Innstilling Studien vil bli utført i Institusjonell ICU (General Intensive Care Unit, E.Vecla), samt thoraxkirurgi og pneumologiavdelingen.

4 PROSEDYRER

Deltakelse i studien vil ikke endre standard vervingsprotokoll, operasjonsprosedyren eller anestesiologisk behandling.

4.1 Legemiddeladministrasjon

Alle pasientene vil bli behandlet i henhold til standard klinisk behandling. Spesielt vil vankomycin, cefepim og meropenem bli gitt til pasientene i henhold til deres internasjonalt godkjente og italienske (Agenzia Italiana del Farmaco) indikasjoner, etter deres legemiddelinformasjonshefte, etter den omsorgsfulle legens skjønn.

Spesielt:

• Cefepime representerer det valgte institusjonelle molekylet for perioperativ profylakse. En startdose på 2g administreres før kirurgisk snitt og gjentas hver 4. time under operasjonen. Ytterligere 1 g dose gis hver gang det oppstår alvorlig blødning (>1,5 liter) eller ECMO-støtte er nødvendig. Postoperativt, ved ICU-innleggelse, startes en kontinuerlig infusjon på 6g/dag og deretter forfølges, stoppes eller modifiseres i henhold til resultatet av mPCR på BAL utført den 3. postoperative dagen. Dosejustering vil bli utført av behandlende lege i henhold til daglig målte pasienters kreatininclearance.
• Vancomycin administreres før kirurgisk snitt i en dose på 15 mg/kg og ikke gjentatt gjennom operasjonen. Når enten donor eller mottaker vil BAL teste positivt for meticillinresistent Staphylococcus aureus Vancomycinbehandling vil bli startet med en dose på 25 mg/kg startdose etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 20 mg/kg. Daglig plasmanivå vil bli vurdert av behandlende lege og dosejustering vil bli utført tilsvarende.
• Meropenem vil bli startet når enten giverens eller mottakerens BAL vil teste positivt for CTX-M-mekanismen for antimikrobiell resistens. Meropenem vil bli administrert med en startdose på 2g etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 6g/dag. Dosejustering vil bli utført av behandlende lege i henhold til daglig målte pasienters kreatininclearance.

4.2 Studieprosedyrer

Når pasienter er innlagt på intensivavdelingen, vil en kontinuerlig infusjon av cefepim (6g/dag) startes. En 4 ml blodprøverest (fra de daglige blodlaboratorieprøvene utført på intensivavdelingen) vil bli samlet inn for måling av antimikrobielt plasmanivå umiddelbart etter operasjonen. Blodprøven vil bli sentrifugert ved 4°C, 3000 rpm i 15 min. Plasmaprøve, samlet i en avidentifisert kryovial, vil bli lagret ved -80°C i et kjøleskap plassert på intensivavdelingen. Samtidig kan måling av pasientvekt, arteriell og venøs blodgassanalyse (for å beregne intrapulmonal shunt) og lungemekanikk (dvs. statisk lungekompatibilitet) vil bli utført.

På samme måte den første morgenen og 72 timer etter LUTX, vil thoraxkirurgen utføre en bronkoskopi for å sjekke integriteten til bronkial anastomose og vil utføre en overvåkings-BAL som vil bli behandlet for både raske og standard mikrobiologiske tester. Ved hver utførte BAL vil det samles inn 4 mL kassert BAL-prøve for måling av BAL-antimikrobielt nivå. Samtidig med BAL vil en 4 ml blodprøverest (fra de daglige blodlaboratorieprøvene utført på intensivavdelingen) samles inn for måling av antimikrobielt plasmanivå. Blodprøven vil bli sentrifugert ved 4°C, 3000 rpm i 15 min. Plasmaprøve, samlet i en avidentifisert kryovial, vil bli lagret ved -80°C i et kjøleskap plassert på intensivavdelingen. Samtidig kan måling av pasientvekt, arteriell og venøs blodgassanalyse (for å beregne intrapulmonal shunt) og lungemekanikk (dvs. statisk lungekompatibilitet) vil bli utført. Nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance og fraksjon av utskilt urea og natrium), målt daglig på intensivavdelingen, vil bli samlet inn. En røntgen thorax, utført i henhold til klinisk praksis for å gradere primær graftdysfunksjon 24 og 72 timer etter LUTX, vil bli tatt.

Oppsummert, for å utføre PK-studien, vil vi samle inn en total mengde på 12 ml blod og 8 ml bronkoalveolær lavage. Disse prøvene vil bli overført til samarbeidssenteret (Ospedale Luigi Sacco), og analysert for PK-studie, som følger:

• Blodprøver vil bli tatt: ved ICU-innleggelse, første morgen etter LuTx og 72 timer etter LUTX. Hver blodprøve (4 mL) vil bli sentrifugert, og plasmaprøver lagres ved -20°C frem til analyse;
• Bronkoalveolære skylleprøver vil bli samlet utelukkende første morgen etter LuTx og 72 timer etter LUTX. Hver BAL-prøve (4 mL) vil bli sentrifugert, og supernatantprøver lagres ved -20°C frem til analyse.

Kryokonserverte prøver vil således bli sendt til samarbeidssenteret (ASST Fatebenefratelli Sacco, Universitetssykehuset, Milano, Italia) ved slutten av rekrutteringsperioden, og tester vil dermed bli utført. Antibiotikakonsentrasjonene vil bli bestemt ved hjelp av en ultra-ytelses væskekromatografi-tandem massespektrometrimetode (LC-MS/MS). Etter rensing gjennom utfelling og fortynning med en løsning av metanol, acetonitril og vann med 0,1 % maursyre, vil 1 µL injiseres. Den kromatografiske separasjonen vil bli oppnådd ved bruk av en gradient (acetonitril og vann med maursyre 0,1%) på en omvendt-fase analytisk kolonne (skarphet UPLC BEH C18 1,70lm2,1%50mm; Waters, Milano, Italia). For kvantifisering vil analysen utføres i ESI-positiv modus. Deretter vil PK-modellering bli utført som tidligere gjort av samarbeidssenteret.