Monitorización de fármacos terapéuticos antimicrobianos durante la fase perioperatoria del trasplante de pulmón

1. FONDO

   El trasplante de pulmón (LUTX) es el tratamiento curativo para pacientes seleccionados con enfermedad pulmonar terminal. A pesar de la optimización continua de los receptores, la morbilidad y la mortalidad en la fase perioperatoria siguen siendo de alrededor del 20%. Las infecciones bacterianas son una de las principales causas de muerte en el período posterior al trasplante.

   La transmisión de patógenos entre donante y receptor juega un papel real en el empeoramiento de la función del injerto. La tasa de donante con crecimiento bacteriano en el lavado broncoalveolar (BAL) pre-LUTX es alta (36%). Además, entre los receptores no colonizados, recibir un injerto con un BAL positivo conlleva el riesgo de desarrollar una infección derivada del donante (DDI) en casi una cuarta parte de los casos, afectando la función temprana del injerto, a pesar de que los receptores ya habían sido tratados con una terapia antibiótica "apropiada in vitro". En este escenario, la adecuación de la profilaxis antimicrobiana perioperatoria podría desempeñar un papel importante en la prevención de infecciones pulmonares o del sitio quirúrgico derivadas del donante.

   El objetivo del presente estudio es describir la farmacocinética de los antimicrobianos perioperatorios más utilizados (es decir, cefepima, meropenem y vancomicina) en plasma y en el lavado broncoalveolar de pacientes sometidos a doble LUTX durante la fase postoperatoria inmediata.

2. HIPÓTESIS del estudio

La hipótesis del estudio es que los receptores de LUTX están expuestos a dosis antimicrobianas subóptimas o la penetración antimicrobiana en el parénquima pulmonar está alterada debido a la cirugía (ausencia de anastomosis bronquiales) o al estado hiperinflamatorio.

El objetivo del estudio es describir y modelar la farmacocinética de cefepima, meropenem y vancomicina en pacientes adultos sometidos a doble LUTX primaria.

3 MÉTODOS

Estudio prospectivo observacional, biológico farmacológico, unicéntrico, sin ánimo de lucro.

3.1 Criterios de valoración principales FC/PD de cefepima, vancomicina y meropenem en pacientes adultos sometidos a un trasplante bipulmonar primario.

3.2 Criterios de valoración secundarios

1. Medir la relación entre el nivel de antimicrobianos en el líquido BAL y en plasma para cuantificar la penetración antimicrobiana en el tejido pulmonar.
2. Identificar los factores clínicos correlacionados con la exposición subterapéutica subóptima de antimicrobianos en la fase perioperatoria de receptores de LUTX.

3.3 Ámbito El estudio se llevará a cabo en la UCI institucional (Unidad de Cuidados Intensivos Generales, E.Vecla), así como en la unidad de cirugía torácica y neumología.

4 PROCEDIMIENTOS

La participación en el estudio no cambiará el protocolo de alistamiento estándar, el procedimiento quirúrgico ni el manejo anestesiológico.

4.1 Administración de medicamentos

Todos los pacientes serán tratados según el manejo clínico estándar. En particular, se proporcionarán a los pacientes vancomicina, cefepima y meropenem según sus indicaciones aprobadas internacionalmente e italianas (Agenzia Italiana del Farmaco), siguiendo el prospecto de información del medicamento, a discreción del médico tratante.

En particular:

• Cefepima representa la molécula institucional de elección para la profilaxis perioperatoria. Se administra una dosis de carga de 2 g antes de la incisión quirúrgica y se repite cada 4 horas durante la cirugía. Se administra una dosis adicional de 1 g cada vez que se produce una hemorragia grave (>1,5 litros) o se requiere soporte con ECMO. En el postoperatorio, al ingreso en la UCI, se inicia una infusión continua de 6 g/día y luego se continúa, se detiene o se modifica según el resultado de la mPCR en BAL realizada el 3er día postoperatorio. El médico tratante realizará el ajuste de la dosis de acuerdo con el aclaramiento de creatinina medido diariamente de los pacientes.
• La vancomicina se administra antes de la incisión quirúrgica a dosis de 15 mg/Kg y no se repite durante la cirugía. Siempre que el BAL del donante o del receptor dé positivo para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, el tratamiento con vancomicina se iniciará con una dosis de carga de 25 mg/kg seguida de una infusión continua de 20 mg/kg. El médico tratante evaluará el nivel plasmático diario y se realizará el ajuste de dosis en consecuencia.
• Se iniciará meropenem siempre que el BAL del donante o del receptor dé positivo para el mecanismo CTX-M de resistencia a los antimicrobianos. Meropenem se administrará con una dosis de carga de 2 g seguida de una infusión continua de 6 g/día. El médico tratante realizará el ajuste de la dosis de acuerdo con el aclaramiento de creatinina medido diariamente de los pacientes.

4.2 Procedimientos de estudio

Una vez ingresados ​​en la Unidad de Cuidados Intensivos, se iniciará una infusión continua de cefepima (6 g/día). Se recolectará una muestra de sangre remanente de 4 ml (de los análisis de laboratorio de sangre diarios realizados en la UCI) para medir el nivel de plasma antimicrobiano inmediatamente después de la cirugía. La muestra de sangre se centrifugará a 4°C, 3000 rpm durante 15 min. La muestra de plasma, recolectada en un criovial no identificado, se almacenará a -80 °C en un refrigerador ubicado en la Unidad de Cuidados Intensivos. Al mismo tiempo, se realiza la medición del peso del paciente, el análisis de gases en sangre arterial y venosa (para calcular la derivación intrapulmonar) y la mecánica pulmonar (es decir, Se realizará distensibilidad pulmonar estática).

De manera similar, la primera mañana y a las 72 h después de LUTX, el cirujano torácico realizará una broncoscopia para verificar la integridad de la anastomosis bronquial y realizará un BAL de vigilancia que será procesado para pruebas microbiológicas rápidas y estándar. En cada BAL realizado, se recolectarán 4 ml de muestra de BAL de descarte para medir el nivel antimicrobiano del BAL. Simultáneamente al BAL, se recolectarán 4 ml de muestra de sangre remanente (de los análisis de sangre diarios realizados en la UCI) para medir el nivel plasmático de antimicrobianos. La muestra de sangre se centrifugará a 4°C, 3000 rpm durante 15 min. La muestra de plasma, recolectada en un criovial no identificado, se almacenará a -80 °C en un refrigerador ubicado en la Unidad de Cuidados Intensivos. Al mismo tiempo, se realiza la medición del peso del paciente, el análisis de gases en sangre arterial y venosa (para calcular la derivación intrapulmonar) y la mecánica pulmonar (es decir, Se realizará distensibilidad pulmonar estática). Función renal (es decir, Se recolectará el aclaramiento de creatinina y la fracción de urea y sodio excretados), medidos diariamente en la Unidad de Cuidados Intensivos. Se recolectará una radiografía de tórax, realizada según la práctica clínica para calificar la disfunción primaria del injerto a las 24 y 72 horas después de LUTX.

En resumen, para realizar el estudio PK recolectaremos una cantidad total de 12 mL de sangre y 8 mL de lavado broncoalveolar. Esas muestras serán transferidas al centro colaborador (Ospedale Luigi Sacco) y analizadas para el estudio de PK, de la siguiente manera:

• Se recolectarán muestras de sangre: al ingreso a la UCI, la primera mañana después de LuTx y a las 72 h después de LUTX. Cada muestra de sangre (4 ml) se centrifugará y las muestras de plasma se almacenarán a -20 ° C hasta el análisis;
• Las muestras de lavado broncoalveolar se recolectarán exclusivamente la primera mañana después de LuTx y a las 72 h después de LUTX. Cada muestra de BAL (4 ml) se centrifugará y las muestras sobrenadantes se almacenarán a -20 °C hasta el análisis.

Así, las muestras criopreservadas se enviarán al centro colaborador (ASST Fatebenefratelli Sacco, Hospital Universitario, Milán, Italia) al final del período de reclutamiento, y así se realizarán las pruebas. Las concentraciones de antibióticos se determinarán mediante un método de cromatografía líquida de ultra rendimiento-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Después de la purificación mediante precipitación y dilución con una solución de metanol, acetonitrilo y agua con ácido fórmico al 0,1%, se inyectará 1 µL. La separación cromatográfica se conseguirá mediante un gradiente (acetonitrilo y agua con ácido fórmico 0,1%) en una columna analítica de fase reversa (agudeza UPLC BEH C18 1,70lm2,1%50mm; Waters, Milán, Italia). Para la cuantificación, el análisis se realizará en modo ESI positivo. Luego se realizará el modelado PK tal como lo realiza previamente el centro colaborador.