コリスチン誘発性腎毒性におけるN-アセチルシステインとα-リポ酸の有効性と安全性

多剤耐性グラム陰性菌（MDR G-ve）細菌、特にアシネトバクター・バウマニ、緑膿菌、およびクレブシエラ肺炎によって引き起こされる院内感染は、今日世界中で急速に増加している重要な健康問題となっています。

広域スペクトルのペニシリン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、β-ラクタム（カルバペネム、モノバクタム、セファロスポリン）などの利用可能な有効な抗生物質は、これらの微生物に対抗できないことが多く、医薬品パイプラインは依然として新しい部分の不足という問題に直面しています。 新しい強力なβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ配合抗生物質「チゲサイクリンや、セフタジジム/アビバクタム、メロペネム/バボルバクタムなどのその他の新しくて高価なβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ配合」は、コストが高く、どの国でも入手できないことに関連して懸念を抱いています。 。 さらに、メタロ-β-ラクタマーゼを生成するCREに対しては効果がありません。 したがって、これは、MDR G-ve 細菌の治療に臨床使用するには毒性が強すぎると以前考えられていたポリミキシン B やポリミキシン E (コリスチンとしても知られる) などの古い薬剤の再検討につながりました。コリスチンは治療のために再登場しました。多剤耐性グラム陰性菌、特に緑膿菌、アシネトバクター・バウムマニ、クレブシエラ肺炎、エンテロバクテラル属によって引き起こされる重篤な感染症。コリスチン単独療法またはコリスチンをベースとしたカルバペネム、高用量アンピシリン/スルバクタムまたは高用量チゲサイクリンとの相乗効果の併用が最後の手段となる。重症患者のCR-GNBを克服するために。 コリスチン（コリスチメタン酸ナトリウム）は、カチオン性界面活性剤として作用し、細菌の細胞膜を破壊して細胞内物質の漏出と細胞死をもたらすコリスチンに加水分解される不活性プロドラッグです。

コリスチン関連急性腎障害（CA-AKI）は、集中治療室（ICU）でコリスチン治療を受けている患者、特に高齢、他の併存疾患、ベースラインの腎機能障害、血行動態が不安定な患者で頻繁に観察される コリスチンは主に腎臓から排泄され、腎障害を誘発する可能性があるコリスチン誘発性腎毒性の有病率については、多くの研究で議論されています。 2023 年の最近の研究では、腎毒性の発生率は 44.9% (95% CI; 37% ～ 53%) であり、2012 年の腎臓病改善世界的転帰 (KDIGO) ガイドラインによると、その重症度はステージ 1 (47%)、ステージ 2 ( 21%)、ステージ 3 (31%)。 したがって、腎損傷の初期兆候を検出し、長期的な腎機能障害を最小限に抑えるために、コリスチン治療前および治療中に腎機能をモニタリングすることが重要です。 血清クレアチニン (SCr) は、腎機能の推定に一般的に使用されます。

Cockcroft-Gault 方程式は、糸球体濾過率 (GFR) を推定するクレアチニン クリアランスを決定するための最も一般的な式です。 クレアチニンクリアランスは GFR を（10 ～ 20%）過大評価する可能性がありますが、依然として薬剤投与量調整の標準のままです。

したがって、腎損傷の初期兆候を検出するために、コリスチン治療前および治療中に腎機能をモニタリングすることが重要です。

腎尿細管細胞への多くのサイトカインの放出を伴う炎症、酸化ストレス、活性酸素種（ROS）の放出増加。 また、過剰なフリーラジカル生成と低い抗酸化物質レベルは、腎尿細管細胞のアポトーシスを引き起こし、主な損傷部位としてミトコンドリアに影響を与えます。

コリスチン誘発性腎毒性のメカニズムは、造影剤誘発性腎毒性、メトトレキサート/シスプラチン(MTX/CPT)の腎毒性効果、およびバンコマイシン誘発性腎毒性のメカニズムと類似しています。

いくつかの動物実験では、N-アセチルシステイン、アルファリポ酸、ビタミンE、メラトニン、アスコルビン酸などの抗酸化物質をコリスチンと併用すると、ROSレベルと細胞内機能を低下させる強力な抗酸化作用により、コリスチン誘発性腎毒性を予防または軽減する有望な結果が示されています。アポトーシス。

NAC はグルタチオン前駆体として作用し、ROS を中和することで酸化ストレスを軽減するグルタチオン S-トランスフェラーゼ活性の増加に重要な役割を果たします。動物実験では、N-アセチルシステインがコリスチンによって引き起こされる酸化傷害の回復に有益な役割を果たしているようであることが判明しました。コリスチンの抗酸化作用による腎毒性の予防。 それにもかかわらず、ある臨床研究では、N-アセチルシステイン 1200 mg/日はコリスチン誘発性腎毒性の予防に何の効果もないと述べています。 N-アセチルシステインの 2 倍用量 (1200 mg を 1 日 2 回経口) は、標準用量 (600 mg を 1 日 2 回経口) よりも、造影剤に関連する腎毒性の予防に効果的であると考えられました。

また、バンコマイシン誘発性腎毒性の予防における NAC の有効性は、2020 年のランダム化比較臨床試験で示されました。コリスチン誘発性腎毒性のメカニズムは、造影剤やチオクト酸として知られるバンコマイシン アルファ-リポ酸 (ALA) のメカニズムと類似しています。」 1日2回600mg」は、ミトコンドリアに含まれる有機硫黄化合物です。 これは多くの酵素機能に必要であり、フリーラジカルスカベンジャーおよび内因性抗酸化物質の再生剤として機能する強力な抗酸化特性により腎毒性を防ぐことができます。 これまでのところ、ALA がその強力な抗酸化作用によってコリスチン誘発性腎毒性を軽減するための効果的な戦略であることを証明したラットに関する研究は 1 件だけです。

ラットを対象とした動物研究では、強力な抗酸化物質であるアルファ-リポ酸（10mg/kg）が、ミトコンドリア酵素の活性を高め、活性酸素種のレベルを低下させることにより、MTX/CPTによって誘発される腎毒性を軽減することが証明されました。 コリスチン誘発性腎毒性のメカニズムは、メトトレキサート/シスプラチンのメカニズムと似ています。

目的: 重症患者におけるコリスチン誘発性腎毒性の発生と重症度に対する高用量 N-アセチルシステインとα-リポ酸の有効性と安全性を、以下の評価により評価すること。

1. 有効性パラメーター:

   • 腎毒性の発生と重症度
   • 臨床転帰（ICU滞在、死亡率、用量変更、透析の必要性）

2. 安全パラメータ:

   • ARD の発生方法論

   • 私たちのプロトコールに従って、カイロ大学病院の救命救急医療部門を受診し、多剤耐性グラム陰性細菌感染症の疑いまたは確認されたためにコリスチンによる治療を開始している18歳以上の重症患者（培養ごと）が募集されます。

     180 人の適格な患者は、コンピューター生成のシーケンスを使用して 1:1:1 の比率で次の 3 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。

   • グループ 1 (n=60): コリスチン 300 mg CBA 負荷量を (IV) 投与し、その 12 時間後に、Cockcroft-Gault 方程式を使用して計算された Crcl に基づいて 150 ～ 180 mg CBA の維持量を 1 日 2 回投与します。 - グループ2 (n=60): N-アセチルシステインの経腸小袋に加えて、Cockcroft-Gault式を使用して計算されたCrclに基づいて、(IV)コリスチン300mg CBA負荷用量に続いて150～180mg CBAの維持用量を1日2回投与されます。 1200 mg を 1 日 2 回（南エジプト ドラッグ インダストリーズ カンパニー、SEDICO 製のアセチルシステイン 600 mg 小袋）。
   • グループ 3 (n=60): 経腸アルファリポ酸 600mg を 1 日 2 回投与することに加えて、Cockcroft-Gault 方程式を使用して計算された Crcl に基づいて維持用量のコリスチン 300mg CBA を 1 日 2 回 (IV) 投与し、続いて維持用量の 150-180 mg CBA を投与します (チオタ酸600mg（EVA PHARM社製）を食前に摂取。

研究に参加するすべての患者は以下の対象となります。

1. データ収集

データは、すべてのグループの患者の医療ファイルからベースラインおよび定期的に収集されます。これには次のものが含まれます。

1. 患者の人口統計（性別、年齢、体重）、病歴（社会的、投薬）、既存の併存疾患および感染源。

b.疾患評価の重症度スコア（ベースラインおよび終了時）「急性生理学および慢性健康評価 II（APACHE II スコア）、逐次臓器不全評価（SOFA スコア）」 c- すべての培養結果および感受性。 d-他の腎毒性の可能性のある薬剤の使用は記録されます。 2-検査室評価は、最初とコリスチン治療期間の終了まで隔日ごとに、以下の 3 つのグループで行われます: 総血球数 (CBC)白血球数 (TLC)、ヘモグロビン (Hgb)、血小板 (PLT) 数、炎症マーカー (C 反応性タンパク質)、尿量 (UOP)、コッククロフトを使用して血清クレアチニン値から予測できる腎機能 BUN、SCr、Crclゴールトの方程式。

3- ベースラインおよびコリスチン療法終了までの隔日での（血圧、心拍数、体温）を含むバイタルサインの評価 4- 臨床転帰の評価

-コリスチン誘発性腎毒性の評価

3 つのグループのすべての患者は、KIDIGO, 2012 によって次のように定義されているコリスチン誘発性腎毒性の発生と重症度について毎日評価されます。

KDIGO 病期分類に基づくコリスチン誘発性腎毒性の定義 (2012)。

さらに、すべての患者について次のことが報告されます。

- 使用期間中に毎日使用されるコリスチンの平均用量。 感染症の種類と臨床反応に応じたコリスチンの平均使用期間。

-その他の臨床転帰: 5. ICU 滞在の総期間 6. クレアチニンクリアランスに応じた用量変更の必要性 7. 血液透析の必要性 8. 死亡率 4. 安全性評価: すべての副作用は 3 つのグループについてモニタリングされ、報告されます。