Efficacia e sicurezza della N-acetilcisteina rispetto all'acido alfa-lipoico nella nefrotossicità indotta dalla colistina

Le infezioni nosocomiali causate da batteri Gram-negativi multiresistenti (MDR G-ve), in particolare Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella polmonite, rappresentano oggigiorno un problema sanitario cruciale in rapido aumento in tutto il mondo.

Gli antibiotici efficaci disponibili, tra cui penicillina ad ampio spettro, fluorochinoloni, aminoglicosidi e β-lattamici (carbapenemi, monobactam e cefalosporine) spesso non riescono a combattere questi organismi e la pipeline farmaceutica si trova ancora ad affrontare il problema della mancanza di nuove frazioni. Le nuove e potenti combinazioni di antibiotici β-lattamici/β-lattamasi "Tigeciclina e altre nuove combinazioni β-lattamici/β-lattamasi altamente costose come ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam" nutrono preoccupazioni legate al loro costo elevato e alla loro indisponibilità in tutti i paesi . Inoltre, sono inefficaci contro i CRE produttori di metallo-β-lattamasi. Di conseguenza, ciò ha portato alla riconsiderazione di vecchi farmaci come la polimixina B e la polimixina E (nota anche come colistina), precedentemente considerati troppo tossici per l’uso clinico nel trattamento dei batteri MDR G-ve. La colistina è riemersa per il trattamento delle infezioni gravi causate da batteri Gram-negativi multiresistenti, in particolare Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia ed Enterobacterales. La monoterapia con colistina o le combinazioni sinergiche a base di colistina con un carbapenemico, ampicillina/sulbactam ad alte dosi o tigeciclina ad alte dosi rappresentano l'ultima risorsa per superare la CR-GNB nei pazienti critici. La colistina (colistimetato di sodio) è il profarmaco inattivo che viene idrolizzato in colistina che agisce come un detergente cationico e distrugge la membrana citoplasmatica batterica con conseguente perdita di sostanze intracellulari e morte cellulare.

Il danno renale acuto associato alla colistina (CA-AKI) è frequentemente osservato nei pazienti dell'unità di terapia intensiva (UTI) trattati con colistina, soprattutto nei pazienti con età avanzata, altre comorbilità, disfunzione renale al basale e pazienti emodinamicamente instabili. La colistina viene eliminata principalmente per via renale e può indurre danno renale acuto con un tasso fino al 53% Molti studi hanno discusso la prevalenza della nefrotossicità indotta dalla colistina. Uno studio recente del 2023 ha affermato che l’incidenza della nefrotossicità era del 44,9% (IC al 95%; da 37% a 53%) e la sua gravità secondo le linee guida Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) nel 2012 era stage1 (47%), stage2 ( 21%) e stadio 3 (31%). Di conseguenza, è importante monitorare la funzionalità renale prima e durante il trattamento con colistina per rilevare i primi segni di danno renale e ridurre al minimo la disfunzione renale a lungo termine. La creatinina sierica (SCr) è comunemente utilizzata per la stima della funzionalità renale.

L'equazione di Cockcroft-Gault è la formula più comune per determinare la clearance della creatinina che stima la velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Sebbene la clearance della creatinina possa sovrastimare il GFR del (10-20%), rimane comunque lo standard per gli aggiustamenti del dosaggio dei farmaci.

Di conseguenza, è importante monitorare la funzionalità renale prima e durante il trattamento con colistina per individuare i primi segni di danno renale.

Infiammazione con rilascio di numerose citochine nelle cellule tubulari renali, stress ossidativo, aumento del rilascio di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Inoltre, l’eccessiva produzione di radicali liberi e il basso livello di antiossidanti portano all’apoptosi delle cellule tubulari renali con un effetto sui mitocondri come sito primario di danno.

Il meccanismo della nefrotossicità indotta dalla colistina è simile a quello della nefrotossicità indotta dal mezzo di contrasto, all’effetto nefrotossico di metotrexato/cisplatino (MTX/CPT) e alla nefrotossicità indotta dalla vancomicina.

In diversi studi sugli animali, l’uso concomitante di antiossidanti come N-acetilcisteina, acido alfa lipoico, vitamina E, melatonina e acido ascorbico con colistina ha mostrato risultati promettenti nel prevenire o attenuare la nefrotossicità indotta dalla colistina grazie ai loro potenti effetti antiossidanti che riducono i livelli di ROS e le cellule cellulari. apoptosi.

La NAC agisce come un precursore del glutatione che svolge un ruolo importante nell'aumentare l'attività della glutatione S-transferasi che diminuisce lo stress ossidativo neutralizzando i ROS. Studi sugli animali hanno scoperto che la N-acetilcisteina sembra avere un ruolo benefico nel ripristino del danno ossidativo causato dalla colistina e prevenzione della nefrotossicità indotta dalla colistina grazie al suo effetto antiossidante. Tuttavia, uno studio clinico ha affermato che la N-acetilcisteina 1200 mg al giorno non ha avuto alcun effetto sulla prevenzione della nefrotossicità indotta dalla colistina. La doppia dose di N-acetilcisteina (1200 mg per via orale due volte al giorno) sembrava essere più efficace della dose standard (600 mg per via orale due volte al giorno) nel prevenire la nefrotossicità associata ai mezzi di contrasto.

Inoltre, l'efficacia della NAC nella prevenzione della nefrotossicità indotta dalla vancomicina è stata dimostrata in uno studio clinico randomizzato controllato nel 2020. Il meccanismo della nefrotossicità indotta dalla colistina è simile a quello del contrasto e dell'acido alfa-lipoico (ALA) della vancomicina noto come acido tiottico " 600 mg due volte al giorno "è un composto organosulfuro presente nei mitocondri. È necessario per molte funzioni enzimatiche e può prevenire la nefrotossicità attraverso le sue forti proprietà antiossidanti che agiscono come scavenger di radicali liberi e rigeneratore di antiossidanti endogeni. Fino ad ora, solo uno studio sui ratti ha dimostrato che l’ALA è una strategia efficace per alleviare la nefrotossicità indotta dalla colistina grazie al suo forte effetto antiossidante.

Uno studio sugli animali sui ratti ha dimostrato che il potente antiossidante, l'acido alfa-lipoico (10 mg/kg), attenua la nefrotossicità indotta da MTX/CPT potenziando le attività degli enzimi mitocondriali e diminuendo i livelli di specie reattive dell'ossigeno. Il meccanismo della nefrotossicità indotta dalla colistina è simile a quello del metotrexato/cisplatino.

Obiettivi: Valutare l'efficacia e la sicurezza della N-acetilcisteina ad alte dosi rispetto all'acido alfa-lipoico sulla comparsa e la gravità della nefrotossicità indotta dalla colistina in pazienti critici mediante valutazione di quanto segue:

1. Parametri di efficacia:

   • Frequenza e gravità della nefrotossicità
   • Risultati clinici (degenza in terapia intensiva, mortalità, modifica della dose e necessità di dialisi)

2. Parametri di sicurezza:

   • Metodologia dell'insorgenza di ARD

   • Secondo il nostro protocollo, verranno reclutati pazienti critici di età ≥ 18 anni che si presentano al Dipartimento di terapia intensiva degli ospedali universitari del Cairo e iniziano il trattamento con colistina per infezione batterica Gram-negativa multiresistente sospetta o confermata (per coltura).

     180 pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale in base a un rapporto 1:1:1 utilizzando una sequenza generata dal computer a uno qualsiasi dei seguenti 3 gruppi:

   • Gruppo 1 (n = 60): riceverà (IV) una dose di carico di colistina da 300 mg di CBA, seguita 12 ore dopo da una dose di mantenimento di 150-180 mg di CBA due volte al giorno sulla base del Crcl calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft -Gault. - Gruppo 2 (n = 60): riceverà (IV) una dose di carico di colistina da 300 mg di CBA seguita da una dose di mantenimento di 150-180 mg di CBA due volte al giorno sulla base del Crcl calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft -Gault oltre a bustine enterali di N-acetil cisteina 1200 mg due volte al giorno (bustine di acetilcisteina da 600 mg prodotte da South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Gruppo 3 (n=60): riceverà (IV) una dose di carico di colistina da 300 mg di CBA seguita da una dose di mantenimento di 150-180 mg di CBA due volte al giorno sulla base del Crcl calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault in aggiunta all'acido alfa-lipoico enterale 600 mg due volte al giorno ( tiotaacido 600mg prodotto da EVA PHARM) prima dei pasti.

Ogni paziente nello studio sarà sottoposto a quanto segue:

1. Raccolta dati

I dati verranno raccolti al basale e a intervalli regolari dalle cartelle cliniche dei pazienti per tutti i gruppi e ciò include:

1. Dati demografici dei pazienti (sesso, età, peso), storie (sociali, farmaci) e condizioni di comorbidità preesistenti e fonte di infezione.

B. Punteggi di gravità per la valutazione della malattia (al basale e alla fine) "Fisiologia acuta e valutazione della salute cronica II (punteggio APACHE II), valutazione sequenziale dell'insufficienza organica (punteggio SOFA)" c- Tutti i risultati delle colture e le sensibilità. d- Verrà registrato l'uso di altri farmaci potenzialmente nefrotossici 2- La valutazione di laboratorio verrà effettuata inizialmente e a giorni alterni fino alla fine della durata del trattamento con colistina nei 3 gruppi per quanto segue: Emocromo completo (CBC) compreso il totale conta leucocitaria (TLC), emoglobina (Hgb), conta piastrinica (PLT), marcatori infiammatori (proteina C-reattiva), diuresi (UOP), funzioni renali BUN, SCr, Crcl che possono essere previsti dal valore di creatinina sierica utilizzando Cockcroft- Equazione di Gault.

3- Valutazione dei segni vitali, inclusi (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, temperatura) al basale e a giorni alterni fino alla fine della terapia con colistina 4- Valutazione dei risultati clinici

-Valutazione della nefrotossicità indotta dalla colistina

Tutti i pazienti nei 3 gruppi saranno valutati quotidianamente per l'insorgenza e la gravità della nefrotossicità indotta dalla colistina definita da KIDIGO, 2012 come:

Definizione di nefrotossicità indotta da colistina secondo la stadiazione KDIGO (2012).

Inoltre, per tutti i pazienti verrà riportato quanto segue:

- Dose media di colistina utilizzata quotidianamente per tutta la durata del suo utilizzo. Durata media dell'uso di colistina in base al tipo di infezione e alla risposta clinica.

-Altri esiti clinici: 5. Durata totale dei ricoveri in terapia intensiva 6. Necessità di modifica della dose in base alla clearance della creatinina 7. Necessità di emodialisi 8. Mortalità 4. Valutazione della sicurezza: tutte le reazioni avverse al farmaco saranno monitorate e segnalate per i 3 gruppi