Эффективность и безопасность N-ацетилцистеина по сравнению с альфа-липоевой кислотой при нефротоксичности, вызванной колистином

Внутрибольничные инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (MDR G-ve), в частности Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumonia, в настоящее время представляют собой важнейшую быстро растущую проблему здравоохранения во всем мире.

Доступные эффективные антибиотики, в том числе пенициллин широкого спектра действия, фторхинолоны, аминогликозиды и β-лактамы (карбапенемы, монобактамы и цефалоспорины), часто не способны бороться с этими микроорганизмами, и фармацевтический портфель по-прежнему сталкивается с проблемой нехватки новых фрагментов. Новые и эффективные комбинации β-лактамов/β-лактамазных антибиотиков «Тигециклин» и другие новейшие, очень дорогие комбинации β-лактамов/β-лактамаз, такие как цефтазидим/авибактам, меропенем/ваборбактам, вызывают опасения, связанные с их высокой стоимостью и отсутствием во всех странах. . Более того, они неэффективны против CRE, продуцирующего металло-β-лактамазы. Соответственно, это привело к пересмотру старых препаратов, таких как полимиксин B и полимиксин E (также известный как колистин), которые ранее считались слишком токсичными для клинического использования при лечении бактерий MDR G-ve. Колистин вновь появился для лечения. Монотерапия колистином или синергические комбинации на основе колистина с карбапенемом, высокими дозами ампициллина/сульбактама или высокими дозами тигециклина представляют собой крайнюю меру. для преодоления CR-GNB у пациентов в критическом состоянии. Колистин (колистиметат натрия) представляет собой неактивное пролекарство, которое гидролизуется до колистина, который действует как катионный детергент и разрушает цитоплазматическую мембрану бактерий, что приводит к утечке внутриклеточных веществ и гибели клеток.

Колистин-ассоциированное острое повреждение почек (ОППП) часто наблюдается у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ), получающих колистин, особенно у пациентов пожилого возраста, с другими сопутствующими заболеваниями, исходной почечной дисфункцией и гемодинамически нестабильными пациентами. Колистин в первую очередь выводится почками и может вызывать острое повреждение почек с частотой до 53%. Во многих исследованиях обсуждалась распространенность нефротоксичности, вызванной колистином. В одном недавнем исследовании, проведенном в 2023 году, было установлено, что частота нефротоксичности составляла 44,9% (95% ДИ; от 37% до 53%), а ее тяжесть в соответствии с рекомендациями KDIGO по улучшению глобальных результатов (KDIGO) в 2012 году соответствовала стадии 1 (47%), стадии 2 ( 21%) и стадия 3 (31%). Соответственно, важно контролировать функцию почек до и во время лечения колистином, чтобы обнаружить ранние признаки повреждения почек и свести к минимуму долгосрочную почечную дисфункцию. Креатинин сыворотки (SCr) обычно используется для оценки функции почек.

Уравнение Кокрофта-Голта является наиболее распространенной формулой для определения клиренса креатинина, которая оценивает скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Хотя клиренс креатинина может завышать СКФ на (10-20%), он все же остается стандартом для корректировки дозировки препарата.

Соответственно, важно контролировать функцию почек до и во время лечения колистином, чтобы обнаружить ранние признаки поражения почек.

Воспаление с выбросом многих цитокинов в клетки почечных канальцев, окислительный стресс, повышенное выделение активных форм кислорода (АФК). Кроме того, чрезмерное производство свободных радикалов и низкий уровень антиоксидантов приводят к апоптозу клеток почечных канальцев с воздействием на митохондрии как основной участок повреждения.

Механизм нефротоксичности, индуцированной колистином, аналогичен механизму нефротоксичности, индуцированной контрастом, нефротоксическому эффекту метотрексата/цисплатина (MTX/CPT) и нефротоксичности, индуцированной ванкомицином.

В нескольких исследованиях на животных одновременное применение антиоксидантов, таких как N-ацетилцистеин, альфа-липоевая кислота, витамин Е, мелатонин и аскорбиновая кислота, с колистином показало многообещающие результаты в предотвращении или ослаблении нефротоксичности, вызванной колистином, благодаря их мощным антиоксидантным эффектам, которые снижают уровни АФК и клеточную активность. апоптоз.

NAC действует как предшественник глутатиона, который играет важную роль в повышении активности глутатион-S-трансферазы, которая снижает окислительный стресс путем нейтрализации АФК. Исследования на животных показали, что N-ацетилцистеин, по-видимому, играет полезную роль в восстановлении окислительного повреждения, вызванного колистином. и предотвращение нефротоксичности, вызванной колистином, благодаря его антиоксидантному эффекту. Тем не менее, одно клиническое исследование показало, что N-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/день не оказывает никакого влияния на предотвращение нефротоксичности, вызванной колистином. Двойная доза N-ацетилцистеина (1200 мг перорально два раза в день) оказалась более эффективной, чем стандартная доза (600 мг перорально два раза в день) в предотвращении нефротоксичности, связанной с контрастным веществом.

Кроме того, эффективность NAC в предотвращении нефротоксичности, вызванной ванкомицином, была показана в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании в 2020 году. Механизм нефротоксичности, вызванной колистином, аналогичен механизму действия контраста и ванкомицина. Альфа-липоевая кислота (АЛК), известная как тиоктовая кислота». 600 мг два раза в день» — это сероорганическое соединение, обнаруженное в митохондриях. Он необходим для многих ферментативных функций и может предотвратить нефротоксичность благодаря своим сильным антиоксидантным свойствам, которые действуют как поглотитель свободных радикалов и регенератор эндогенных антиоксидантов. До сих пор только одно исследование на крысах продемонстрировало, что АЛК является эффективной стратегией облегчения нефротоксичности, вызванной колистином, благодаря ее сильному антиоксидантному эффекту.

Исследование на крысах показало, что мощный антиоксидант Альфа-липоевая кислота (10 мг/кг) снижает нефротоксичность, вызванную МТХ/КПТ, за счет усиления активности митохондриальных ферментов и снижения уровня активных форм кислорода. Механизм нефротоксичности, индуцированной колистином, аналогичен механизму действия метотрексата/цисплатина.

Цели: оценить эффективность и безопасность высоких доз N-ацетилцистеина по сравнению с альфа-липоевой кислотой в отношении возникновения и тяжести колистина-индуцированной нефротоксичности у пациентов в критическом состоянии путем оценки следующего:

1. Параметры эффективности:

   • Возникновение и тяжесть нефротоксичности
   • Клинические исходы (пребывание в отделении интенсивной терапии, смертность, изменение дозы и потребность в диализе)

2. Параметры безопасности:

   • Возникновение ОРЗ Методология

   • В соответствии с нашим протоколом будут набраны пациенты в критическом состоянии в возрасте ≥ 18 лет, поступающие в отделение интенсивной терапии больниц Каирского университета и начавшие лечение колистином по поводу подозреваемой или подтвержденной грамотрицательной бактериальной инфекции с множественной лекарственной устойчивостью (на посев).

     180 подходящих пациентов будут случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 с использованием компьютерной последовательности в любую из следующих 3 групп:

   • Группа 1 (n = 60): получит (IV) ударную дозу колистина 300 мг CBA, а через 12 часов - поддерживающую дозу 150-180 мг CBA два раза в день на основе Crcl, рассчитанного с использованием уравнения Кокрофта-Голта. - Группа 2 (n = 60): получит (IV) нагрузочную дозу колистина 300 мг CBA с последующей поддерживающей дозой 150–180 мг CBA два раза в день на основе Crcl, рассчитанного с использованием уравнения Кокрофта-Голта, в дополнение к энтеральным саше N-ацетилцистеина. 1200 мг два раза в день (пакетики ацетилцистеина по 600 мг производства South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Группа 3 (n=60): получит (IV) ударную дозу колистина 300 мг CBA с последующей поддерживающей дозой 150-180 мг CBA два раза в день на основе Crcl, рассчитанного с использованием уравнения Кокрофта-Голта, в дополнение к энтеральному приему альфа-липоевой кислоты 600 мг два раза в день ( тиотацид 600мг производства EVA PHARM) перед едой.

Каждый пациент в исследовании будет подвергнут следующему:

1. Сбор данных

Данные будут собираться на исходном уровне и через регулярные промежутки времени из медицинских карт пациентов для всех групп, и это включает в себя:

1. Демографические данные пациентов (пол, возраст, вес), анамнез (социальные, принимаемые лекарства), а также ранее существовавшие сопутствующие заболевания и источник инфекции.

б. Оценка тяжести заболевания (исходная и конечная) «Оценка острой физиологии и хронической болезни II (оценка APACHE II), последовательная оценка органной недостаточности (оценка SOFA)» c- Все результаты посева и восприимчивости. d-Использование других потенциально нефротоксичных препаратов будет регистрироваться. 2- Лабораторная оценка будет проводиться первоначально и через день до окончания курса лечения колистином в 3 группах для следующего: Общий анализ крови (ОАК), включая общий анализ крови. количество лейкоцитов (TLC), гемоглобина (Hgb), количество тромбоцитов (PLT), маркеры воспаления (C-реактивный белок), диурез (UOP), функции почек BUN, SCr, Crcl, которые можно предсказать по значению креатинина в сыворотке с использованием метода Кокрофта- Уравнение Голта.

3- Оценка жизненно важных функций, включая (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура) в начале лечения и через день до окончания терапии колистином. 4- Оценка клинических результатов.

-Оценка нефротоксичности, индуцированной колистином

Все пациенты в 3 группах будут ежедневно оцениваться на наличие и тяжесть нефротоксичности, вызванной колистином, определяемой KIDIGO, 2012 как:

Определение нефротоксичности, индуцированной колистином, согласно классификации KDIGO (2012).

Кроме того, для всех пациентов будет сообщено следующее:

- Средняя доза колистина, используемая ежедневно в течение всего периода его применения. Средняя продолжительность применения колистина в зависимости от типа инфекции и клинического ответа.

-Другие клинические исходы: 5. Общая продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии 6. Необходимость изменения дозы в зависимости от клиренса креатинина 7. Необходимость гемодиализа 8. Смертность 4. Оценка безопасности: все побочные реакции на лекарства будут отслеживаться и сообщаться для 3 групп.