Eficácia e segurança da N-acetilcisteína versus ácido alfa-lipóico na nefrotoxicidade induzida pela colistina

As infecções nosocomiais causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes (MDR G-ve), particularmente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumonia, representam um problema de saúde crucial e crescente em todo o mundo atualmente.

Os antibióticos eficazes disponíveis, incluindo penicilina de amplo espectro, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e β-lactâmicos (carbapenêmicos, monobactam e cefalosporinas) muitas vezes não conseguem combater estes organismos e o pipeline farmacêutico ainda enfrenta o problema da falta de novas porções. As novas e potentes combinações de antibióticos β-lactâmicos/ β-lactamases "Tigeciclina e outras combinações mais recentes e altamente caras de β-lactâmicos/ β-lactamase como ceftazidima/avibactam, meropenem/vaborbactam "têm suas preocupações relacionadas ao seu alto custo e indisponibilidade em todos os países . Além disso, são ineficazes contra CRE produtora de metalo-β-lactamase. Consequentemente, isto levou à reconsideração de medicamentos antigos, como a polimixina B e a polimixina E (também conhecida como colistina), que eram anteriormente considerados demasiado tóxicos para uso clínico no tratamento da bactéria MDR G-ve. A colistina ressurgiu para tratamento de infecções graves causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes, especialmente Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia e Enterobacterales. A monoterapia com colistina ou combinações sinérgicas à base de colistina com um carbapenem, ampicilina/sulbactam em altas doses ou tigeciclina em altas doses representam a opção de último recurso para superar CR-GNB em pacientes gravemente enfermos. A colistina (colistimetato de sódio) é o pró-fármaco inativo que é hidrolisado em colistina que atua como um detergente catiônico e rompe a membrana citoplasmática bacteriana, resultando em vazamento de substâncias intracelulares e morte celular.

A lesão renal aguda associada à colistina (LRA-AC) é frequentemente observada em pacientes da unidade de terapia intensiva (UTI) tratados com colistina, especialmente em pacientes com idade avançada, outras comorbidades, disfunção renal basal e pacientes hemodinamicamente instáveis. A colistina é eliminada principalmente por via renal e pode induzir lesão renal aguda em uma taxa de até 53% Muitos estudos discutiram a prevalência da nefrotoxicidade induzida pela colistina. Um estudo recente em 2023 afirmou que a incidência de nefrotoxicidade foi de 44,9% (IC de 95%; 37% a 53%) e sua gravidade de acordo com as diretrizes de melhoria dos resultados globais da doença renal (KDIGO) em 2012 foi o estágio 1 (47%), estágio 2 ( 21%) e estágio3 (31%). Consequentemente, é importante monitorizar as funções renais antes e durante o tratamento com colistina para detectar os primeiros sinais de lesão renal e minimizar a disfunção renal a longo prazo. A creatinina sérica (SCr) é comumente usada para estimar a função renal.

A equação de Cockcroft-Gault é a fórmula mais comum para determinar a depuração de creatinina que estima a taxa de filtração glomerular (TFG). Embora a depuração da creatinina possa superestimar a TFG em (10-20%), ainda permanece o padrão para ajustes de dosagem de medicamentos.

Consequentemente, é importante monitorizar as funções renais antes e durante o tratamento com colistina para detectar os primeiros sinais de lesão renal.

Inflamação com liberação de muitas citocinas nas células tubulares renais, estresse oxidativo, aumento da liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS). Além disso, a produção excessiva de radicais livres e o baixo nível de antioxidantes que levam à apoptose das células tubulares renais com efeito nas mitocôndrias como local primário de dano.

O mecanismo de nefrotoxicidade induzida pela colistina é semelhante ao da nefrotoxicidade induzida por contraste, ao efeito nefrotóxico do metotrexato/cisplatina (MTX/CPT) e à nefrotoxicidade induzida pela vancomicina.

Em vários estudos em animais, o uso concomitante de antioxidantes como N-acetilcisteína, ácido alfalipóico, vitamina E, melatonina e ácido ascórbico com colistina mostrou resultados promissores na prevenção ou atenuação da nefrotoxicidade induzida pela colistina pelos seus potentes efeitos antioxidantes que diminuem os níveis de ERO e a capacidade celular. apoptose.

O NAC atua como um precursor da glutationa que desempenha um papel importante no aumento da atividade da glutationa S-transferase que diminui o estresse oxidativo ao neutralizar as ERO Estudos em animais descobriram que a N-acetilcisteína parece ter um papel benéfico na restauração da lesão oxidativa causada pela colistina e prevenção da nefrotoxicidade induzida pela colistina pelo seu efeito antioxidante. No entanto, um estudo clínico afirmou que 1200 mg/dia de N-acetilcisteína não teve qualquer efeito na prevenção da nefrotoxicidade induzida pela colistina. A dose dupla de N-acetilcisteína (1.200 mg por via oral duas vezes ao dia) pareceu ser mais eficaz do que a dose padrão (600 mg por via oral duas vezes ao dia) na prevenção da nefrotoxicidade associada ao agente de contraste.

Além disso, a eficácia do NAC na prevenção da nefrotoxicidade induzida pela vancomicina foi demonstrada em um ensaio clínico randomizado controlado em 2020. O mecanismo de nefrotoxicidade induzida pela colistina é semelhante ao do contraste e da vancomicina. Ácido alfa-lipóico (ALA) conhecido como ácido tioctico " 600 mg duas vezes ao dia "é um composto organossulfurado encontrado nas mitocôndrias. É necessário para muitas funções enzimáticas e pode prevenir a nefrotoxicidade através de suas fortes propriedades antioxidantes que atuam como eliminador de radicais livres e regenerador de antioxidantes endógenos. Até agora, apenas um estudo em ratos demonstrou que o ALA é uma estratégia eficaz para aliviar a nefrotoxicidade induzida pela colistina devido ao seu forte efeito antioxidante.

Um estudo animal em ratos provou que o potente antioxidante, ácido alfa-lipóico (10mg/kg), atenuou a nefrotoxicidade induzida por MTX/CPT, aumentando as atividades das enzimas mitocondriais e diminuindo os níveis de espécies reativas de oxigênio. O mecanismo de nefrotoxicidade induzida pela colistina é semelhante ao do metotrexato/cisplatina.

Objetivos: Avaliar a eficácia e segurança de altas doses de N-acetilcisteína versus ácido alfa-lipóico na ocorrência e gravidade da nefrotoxicidade induzida por colistina em pacientes gravemente enfermos, avaliando o seguinte:

1. Parâmetros de eficácia:

   • Ocorrência e gravidade da nefrotoxicidade
   • Desfechos clínicos (internação na UTI, mortalidade, modificação de dose e necessidade de diálise)

2. Parâmetros de segurança:

   • Metodologia de Ocorrência de DRAs

   • De acordo com nosso protocolo, pacientes gravemente enfermos ≥ 18 anos que se apresentam ao Departamento de Medicina Intensiva dos Hospitais Universitários do Cairo e iniciam o tratamento com colistina para suspeita ou confirmação de infecção bacteriana Gram-negativa multirresistente a medicamentos (por cultura) serão recrutados.

     180 pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente por uma proporção de 1:1:1 usando uma sequência gerada por computador para qualquer um dos 3 grupos a seguir:

   • Grupo 1 (n = 60): receberá (IV) dose de ataque de colistina 300 mg CBA, seguida 12 horas depois por uma dose de manutenção de 150-180 mg CBA duas vezes ao dia com base na Crcl calculada usando a equação de Cockcroft-Gault. - Grupo 2 (n = 60): receberá (IV) dose de ataque de colistina 300 mg CBA seguida por uma dose de manutenção de 150-180 mg CBA duas vezes ao dia com base na Crcl calculada usando a equação de Cockcroft -Gault, além de sachês enterais de N-acetilcisteína 1200 mg duas vezes ao dia (sachês de acetilcisteína de 600 mg produzidos pela South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Grupo 3 (n = 60): receberá (IV) dose de ataque de colistina 300 mg CBA seguida por uma dose de manutenção de 150-180 mg CBA duas vezes ao dia com base na Crcl calculada usando a equação de Cockcroft-Gault além de ácido alfalipóico enteral 600 mg duas vezes ao dia ( tiotácido 600mg produzido pela EVA PHARM) antes das refeições.

Cada paciente no estudo será submetido ao seguinte:

1. Coleta de dados

Os dados serão coletados no início do estudo e em intervalos regulares dos prontuários médicos do paciente para todos os grupos e isso inclui:

1. Dados demográficos dos pacientes (sexo, idade, peso), históricos (sociais, medicamentos) e comorbidades pré-existentes e fonte de infecção.

b. Pontuações de gravidade para avaliação da doença (linha de base e no final) "Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (pontuação APACHE II), Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (pontuação SOFA)" c- Todos os resultados de cultura e suscetibilidades. d-Será registrado o uso de outros medicamentos potencialmente nefrotóxicos 2- A avaliação laboratorial será feita inicialmente e em dias alternados até o final da duração do tratamento com colistina nos 3 grupos para o seguinte: Hemograma completo (CBC) incluindo total contagem de leucócitos (TLC), hemoglobina (Hgb), contagem de plaquetas (PLT), marcadores inflamatórios (proteína C reativa), débito urinário (UOP), funções renais BUN, SCr, Crcl que podem ser previstos a partir do valor de creatinina sérica usando Cockcroft- Equação de Gault.

3- Avaliações dos sinais vitais, incluindo (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura) no início do estudo e em dias alternados até o final da terapia com colistina 4- Avaliação dos resultados clínicos

-Avaliação da nefrotoxicidade induzida pela colistina

Todos os pacientes nos 3 grupos serão avaliados diariamente quanto à ocorrência e gravidade da nefrotoxicidade induzida por colistina definida pelo KIDIGO, 2012 como:

Definição de nefrotoxicidade induzida por colistina de acordo com o estadiamento KDIGO (2012).

Além disso, o seguinte será relatado para todos os pacientes:

- Dose média de colistina utilizada diariamente durante o seu uso. Duração média do uso da colistina de acordo com o tipo de infecção e a resposta clínica.

-Outros resultados clínicos: 5. Tempo total de internação na UTI 6. Necessidade de modificação da dose de acordo com a depuração da creatinina 7. Necessidade de hemodiálise 8. Mortalidade 4. Avaliação de segurança: Todas as reações adversas a medicamentos serão monitoradas e relatadas para os 3 grupos