콜리스틴 유발 신독성에서 N-아세틸시스테인과 알파-리포산의 효능 및 안전성

다약제 내성 그람 음성 박테리아(MDR G-ve) 박테리아, 특히 Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa 및 Klebsiella 폐렴으로 인한 병원 내 감염은 오늘날 전 세계적으로 급속도로 증가하는 중요한 건강 문제를 나타냅니다.

광범위한 페니실린, 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드 및 β-락탐(카바페넴, 모노박탐, 세팔로스포린)을 비롯한 사용 가능한 효과적인 항생제는 종종 이러한 미생물과 싸우지 못하며 제약 파이프라인은 여전히 ​​새로운 부분이 부족하다는 문제에 직면해 있습니다. 새롭고 강력한 β-락탐/β-락타마제 조합 항생제 "티게사이클린 및 세프타지딤/아비박탐, 메로페넴/바보르박탐과 같은 기타 새로운 고가의 β-락탐/β-락타마제 조합"은 높은 비용과 모든 국가에서 이용 불가능하다는 우려가 있습니다. . 더욱이, 이들은 Metallo-β-락타마제 생성 CRE에 대해서는 효과가 없습니다. 이에 따라 이전에는 MDR G-ve균 치료에 임상적으로 사용하기에는 너무 독성이 강한 것으로 여겨졌던 폴리믹신 B, 폴리믹신 E(콜리스틴이라고도 알려짐)와 같은 기존 약물에 대한 재검토가 이루어졌습니다. 콜리스틴이 치료를 위해 다시 등장했습니다. 다약제 내성 그람 음성균, 특히 녹농균, 아시네토박터 바움만니, 클렙시엘라 폐렴 및 엔테로박테랄레스에 의한 심각한 감염의 경우 콜리스틴 단독 요법 또는 콜리스틴 기반의 카바페넴, 고용량 암피실린/설박탐 또는 고용량 티게사이클린과의 시너지 병용 요법이 최후의 수단 옵션입니다. 중증 환자의 CR-GNB를 극복하기 위해. 콜리스틴(콜리스티메테이트 나트륨)은 콜리스틴으로 가수분해되어 양이온성 세제 역할을 하고 박테리아 세포질막을 파괴하여 세포내 물질의 누출과 세포 사멸을 초래하는 비활성 전구약물입니다.

콜리스틴 관련 급성 신장 손상(CA-AKI)은 콜리스틴으로 치료받는 중환자실(ICU) 환자, 특히 고령, 기타 동반 질환, 기준 신장 기능 장애 및 혈역학적으로 불안정한 환자에서 자주 관찰됩니다. 콜리스틴은 주로 신장으로 배설되며 다음을 유발할 수 있습니다. 최대 53%의 비율로 발생하는 급성 신장 손상 많은 연구에서 콜리스틴으로 인한 신독성의 유병률에 대해 논의했습니다. 2023년 최근 한 연구에 따르면 신독성 발생률은 44.9%(95% CI; 37% ~ 53%)였으며 2012년 KDIGO(신장 질환 개선 글로벌 결과) 지침에 따른 심각도는 1단계(47%), 2단계( 21%) 및 3단계(31%). 따라서 신장 손상의 초기 징후를 발견하고 장기적인 신장 기능 장애를 최소화하기 위해 콜리스틴 치료 전과 치료 중에 신장 기능을 모니터링하는 것이 중요합니다. 혈청 크레아티닌(SCr)은 신장 기능 평가에 흔히 사용됩니다.

Cockcroft-Gault 방정식은 사구체 여과율(GFR)을 추정하는 크레아티닌 청소율을 결정하는 가장 일반적인 공식입니다. 크레아티닌 청소율은 GFR을 10~20% 과대평가할 수 있지만 여전히 약물 용량 조정의 표준으로 남아 있습니다.

따라서 콜리스틴 치료 전과 치료 중에 신장 기능을 모니터링하여 신장 손상의 초기 징후를 발견하는 것이 중요합니다.

신세뇨관 세포로의 많은 사이토카인 방출로 인한 염증, 산화 스트레스, 활성산소종(ROS) 방출 증가. 또한, 과도한 자유라디칼 생성과 낮은 항산화 수준으로 인해 신세뇨관 세포의 세포사멸이 발생하여 미토콘드리아가 손상의 주요 부위로 영향을 받습니다.

콜리스틴에 의한 신독성의 기전은 조영제에 의한 신독성, 메토트렉세이트/시스플라틴(MTX/CPT) 및 반코마이신에 의한 신독성의 신독성 효과와 유사합니다.

여러 동물 연구에서 N-아세틸시스테인, 알파 리포산, 비타민 E, 멜라토닌 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 콜리스틴과 함께 사용하면 ROS 수준과 세포를 감소시키는 강력한 항산화 효과로 콜리스틴 유발 신독성을 예방하거나 약화시키는 유망한 결과가 나타났습니다. 세포 사멸.

NAC는 ROS를 중화시켜 산화 스트레스를 감소시키는 글루타티온 S-전이효소 활성을 증가시키는 데 중요한 역할을 하는 글루타티온 전구체로 작용합니다. 동물 연구에서는 N-아세틸시스테인이 콜리스틴으로 인한 산화 손상을 회복하는 데 유익한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 항산화 효과로 콜리스틴에 의한 신독성을 예방합니다. 그럼에도 불구하고, 한 임상 연구에서는 N-아세틸시스테인 1200 mg/일은 콜리스틴으로 인한 신독성 예방에 아무런 영향을 미치지 않는다고 밝혔습니다. N-아세틸시스테인의 두 배 용량(1200mg을 1일 2회 경구)은 표준 용량(600mg을 1일 2회 경구)보다 조영제 관련 신독성을 예방하는 데 더 효과적인 것으로 보입니다.

또한, 반코마이신 유발 신독성 예방에 있어서 NAC의 효능은 2020년 무작위 대조 임상 시험에서 나타났습니다. 콜리스틴 유발 신독성의 메커니즘은 조영제 및 티옥트산으로 알려진 반코마이신 알파-리포산(ALA)의 메커니즘과 유사합니다." 1일 2회 600mg"은 미토콘드리아에서 발견되는 유기황 화합물입니다. 이는 많은 효소 기능에 필요하며 자유라디칼 제거제 및 내인성 항산화제 재생제 역할을 하는 강력한 항산화 특성을 통해 신독성을 예방할 수 있습니다. 지금까지 쥐를 대상으로 한 연구에서는 ALA가 강력한 항산화 효과를 통해 콜리스틴으로 인한 신독성을 완화하는 효과적인 전략이라는 사실이 입증되었습니다.

쥐를 대상으로 한 동물 연구에서는 강력한 항산화제인 알파리포산(10mg/kg)이 미토콘드리아 효소의 활성을 강화하고 활성 산소종의 수준을 감소시켜 MTX/CPT로 유발된 신독성을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 콜리스틴에 의한 신독성의 기전은 메토트렉세이트/시스플라틴의 기전과 유사합니다.

목적: 다음을 평가하여 중증 환자의 콜리스틴 유발 신독성 발생 및 중증도에 대한 고용량 N-아세틸시스테인 대 알파-리포산의 효능 및 안전성을 평가합니다.

1. 효능 매개변수:

   • 신독성의 발생 및 중증도
   • 임상 결과(ICU 입원, 사망률, 용량 조절 및 투석 필요성)

2. 안전 매개변수:

   • ARD 발생 방법론

   • 우리의 프로토콜에 따라, 카이로 대학 병원의 중환자실에 입원하고 의심되거나 확인된 다제 내성 그람 음성 박테리아 감염(배양당)에 대해 콜리스틴 치료를 시작하는 18세 이상의 중환자가 모집됩니다.

     180명의 적격 환자는 컴퓨터 생성 순서를 사용하여 1:1:1 비율로 무작위로 다음 3개 그룹에 배정됩니다.

   • 그룹 1(n=60): (IV) 콜리스틴 300mg CBA 부하 용량을 투여받고, 12시간 후 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 Crcl을 기준으로 150-180mg CBA의 유지 용량을 하루 2회 투여받게 됩니다. - 그룹 2(n=60): N-아세틸 시스테인 장내 봉지 외에 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 Crcl을 기준으로 콜리스틴 300mg CBA 부하 용량(IV)을 투여한 후 유지 용량으로 1일 2회 150-180mg CBA를 투여받게 됩니다. 1일 2회 1200mg(SEDICO, South Egypt Drug Industries Company에서 생산한 아세틸시스테인 600mg 봉지).
   • 그룹 3(n=60): 장내 알파-리포산 600mg을 1일 2회(IV) 콜리스틴 300mg CBA 부하 용량에 이어 유지 용량 150-180mg CBA를 1일 2회 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 Crcl을 기준으로 투여받게 됩니다( EVA PHARM사 생산 티오산 600mg)을 식전 복용합니다.

연구에 참여하는 모든 환자는 다음을 받게 됩니다:

1. 데이터 수집

데이터는 모든 그룹에 대해 기준선과 정기적인 간격으로 환자의 의료 파일에서 수집되며 여기에는 다음이 포함됩니다.

1. 환자의 인구통계학적(성별, 연령, 체중), 병력(사회적, 약물 치료), 기존 동반 질환 및 감염원.

비. 질병 평가를 위한 중증도 점수(기준선 및 종료 시) "급성 생리학 및 만성 건강 평가 II(APACHE II 점수), 순차적 장기 부전 평가(SOFA 점수)" c- 모든 배양 결과 및 감수성. d-기타 잠재적인 신독성 약물의 사용을 기록합니다. 2- 실험실 평가는 다음에 대해 3개 그룹에서 처음과 콜리스틴 치료 기간이 끝날 때까지 격일로 수행됩니다. 총 혈구 수(CBC) Cockcroft를 이용하여 혈청 크레아티닌 수치로 예측할 수 있는 백혈구 수치(TLC), 헤모글로빈(Hgb), 혈소판(PLT) 수치, 염증 표지자(C-반응성 단백질), 소변량(UOP), 신장 기능 BUN, SCr, Crcl 골트 방정식.

3- 기준 시점 및 콜리스틴 치료가 끝날 때까지 격일로 (혈압, 심박수, 체온)을 포함한 활력 징후 평가 4- 임상 결과 평가

-콜리스틴 유발 신독성 평가

3개 그룹의 모든 환자는 2012년 KIDIGO에서 다음과 같이 정의한 콜리스틴 유발 신독성의 발생 및 중증도에 대해 매일 평가됩니다.

KDIGO 병기결정(2012)에 따른 콜리스틴 유발 신독성의 정의.

또한 모든 환자에 대해 다음 사항이 보고됩니다.

- 사용 기간 동안 매일 사용되는 콜리스틴의 평균 복용량. 감염 유형 및 임상 반응에 따른 콜리스틴의 평균 사용 기간.

-기타 임상 결과: 5. 총 ICU 체류 기간 6. 크레아티닌 청소율에 따른 용량 조절 필요 7. 혈액 투석 필요 8. 사망률 4. 안전성 평가: 3개 군에 대해 모든 약물 이상 반응을 모니터링하고 보고합니다.