Effekt og sikkerhet av N-acetylcystein versus alfa-liponsyre i kolistin-indusert nefrotoksisitet

Nosokomiale infeksjoner forårsaket av multiresistente gramnegative bakterier (MDR G-ve) bakterier, spesielt Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa og Klebsiella lungebetennelse representerer et avgjørende raskt økende helseproblem over hele verden i dag.

De tilgjengelige effektive antibiotika, inkludert bredspektret penicillin, fluorokinoloner, aminoglykosider og β-laktamer (karbapenemer, monobaktam og cefalosporiner) klarer ofte ikke å bekjempe disse organismene, og den farmasøytiske rørledningen står fortsatt overfor problemet med mangel på nye grupper. De nye og potente β-laktam/β-laktamase-kombinasjonene antibiotika "Tigecyklin og andre nyere svært kostbare β-laktam/β-laktamase-kombinasjoner som ceftazidim/avibactam, meropenem/vaborbactam" har sine bekymringer knyttet til deres høye kostnader og utilgjengelighet i alle land . Dessuten er de ineffektive mot Metallo-β-laktamase-produserende CRE. Følgelig førte dette til ny vurdering av gamle legemidler som polymyxin B og polymyxin E (også kjent som colistin) som tidligere ble ansett for å være for toksiske for klinisk bruk i behandlingen av MDR G-ve-bakterier Colistin har dukket opp igjen for behandling. av alvorlige infeksjoner forårsaket av multiresistente gramnegative bakterier, spesielt Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia og Enterobacterales. Colistin monoterapi eller kolistinbaserte synergistiske kombinasjoner med et karbapenem, høydose-tigebakterin eller høydose-tigebacterin-alternativet. å overvinne CR-GNB hos kritisk syke pasienter. Colistin (colistimetate sodium) er det inaktive prodruget som hydrolyseres til colistin som fungerer som et kationisk vaskemiddel og forstyrrer den bakterielle cytoplasmatiske membranen, noe som resulterer i lekkasje av intracellulære stoffer og celledød.

Colistin-assosiert akutt nyreskade (CA-AKI) er ofte observert hos pasienter på intensivavdelingen (ICU) behandlet med kolistin, spesielt hos pasienter med høy alder, andre komorbiditeter, nyresvikt ved baseline og hemodynamisk ustabile pasienter. Kolistin elimineres primært renalt og kan indusere akutt nyreskade med en hastighet på opptil 53 % Mange studier har diskutert forekomsten av kolistin-indusert nefrotoksisitet. En fersk studie i 2023 uttalte at forekomsten av nefrotoksisitet var 44,9 % (95 % KI; 37 % til 53 %) og alvorlighetsgraden i henhold til retningslinjer for nyresykdom forbedrende globale utfall (KDIGO) i 2012 var stadium 1 (47 %), stadium 2 ( 21 %) og trinn 3 (31 %). Følgelig er det viktig å overvåke nyrefunksjonene før og under kolistinbehandling for å oppdage tidlige tegn på nyreskade og minimere langvarig nyresvikt. Et serumkreatinin (SCr) brukes ofte for å estimere nyrefunksjonen.

Cockcroft-Gault-ligningen er den vanligste formelen for å bestemme kreatininclearance som estimerer glomerulær filtrasjonshastighet (GFR). Selv om kreatininclearance kan overestimere GFR med (10-20%), men fortsatt er standarden for justeringer av medikamentdose.

Følgelig er det viktig å overvåke nyrefunksjonene før og under kolistinbehandling for å oppdage tidlige tegn på nyreskade.

Betennelse med frigjøring av mange cytokiner inn i nyrenes tubulære celler, oksidativt stress, økt frigjøring av reaktive oksygenarter (ROS). Også overdreven frie radikalproduksjon og lavt antioksidantnivå som fører til apoptose av tubulære nyreceller med en effekt på mitokondriene som primært skadested.

Mekanismen for kolistin-indusert nefrotoksisitet ligner den for kontrastindusert nefrotoksisitet, den nefrotoksiske effekten av metotreksat/cisplatin (MTX/CPT) og vankomycinindusert nefrotoksisitet.

I flere dyrestudier har samtidig bruk av antioksidanter som N-acetylcystein, alfaliponsyre, vitamin E, melatonin og askorbinsyre med colistin vist lovende resultater i å forhindre eller dempe colistin-indusert nefrotoksisitet ved deres kraftige antioksidanteffekter som reduserer ROS-nivåer og cellulære apoptose.

NAC fungerer som en glutation-forløper som spiller en viktig rolle i å øke glutation S-transferase-aktiviteten som reduserer det oksidative stresset ved å nøytralisere ROS. Dyrestudier fant at N-Acetylcystein ser ut til å ha en gunstig rolle i gjenopprettingen av oksidantskaden forårsaket av colistin og forebygging av kolistin-indusert nefrotoksisitet ved dens antioksidanteffekt. Likevel viste en klinisk studie at N-acetylcystein 1200 mg/dag ikke hadde noen effekt på forebygging av kolistin-indusert nefrotoksisitet. Dobbel dose N-acetylcystein (1200 mg oralt to ganger daglig) så ut til å være mer effektivt enn standarddosen (600 mg oralt to ganger daglig) for å forhindre kontrastmiddelassosiert nefrotoksisitet.

Effekten av NAC i forebygging av vankomycinindusert nefrotoksisitet ble også vist i en randomisert kontrollert klinisk studie i 2020. Mekanismen for kolistinindusert nefrotoksisitet er lik den for kontrast og vankomycin Alfa-liponsyre (ALA) kjent som tioktinsyre " 600 mg to ganger daglig "er en organosulfurforbindelse som finnes i mitokondriene. Det er nødvendig for mange enzymatiske funksjoner og kan forhindre nefrotoksisitet gjennom sine sterke antioksidantegenskaper som fungerer som frie radikaler som fjerner og regenerator av endogene antioksidanter. Til nå har bare én studie på rotter vist at ALA er en effektiv strategi for lindring av colistin-indusert nefrotoksisitet ved sin sterke antioksidanteffekt.

En dyrestudie på rotter viste at den potente antioksidanten, alfa-liponsyre (10 mg/kg), svekket nefrotoksisitet indusert av MTX/CPT ved å øke aktivitetene til mitokondrielle enzymer og redusere nivåene av reaktive oksygenarter. Mekanismen for kolistin-indusert nefrotoksisitet er lik den for metotreksat/cisplatin.

Mål: Å evaluere effektiviteten og sikkerheten til høydose N-acetylcystein versus alfa-liponsyre på forekomsten og alvorlighetsgraden av kolistin-indusert nefrotoksisitet hos kritisk syke pasienter ved å vurdere følgende:

1. Effektparametere:

   • Forekomst og alvorlighetsgrad av nefrotoksisitet
   • Kliniske utfall (ICU-opphold, dødelighet, doseendring og behov for dialyse)

2. Sikkerhetsparametere:

   • Forekomst av ARDs metodikk

   • I henhold til vår protokoll, vil kritisk syke pasienter ≥ 18 år som presenterer seg for akuttmedisinavdelingen-Kairo universitetssykehus og starter behandling med colistin for mistenkt eller bekreftet multiresistent Gram-negativ bakteriell infeksjon (per kultur) rekrutteres.

     180 kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1:1 ved bruk av en datamaskingenerert sekvens til en av følgende 3 grupper:

   • Gruppe1 (n=60): vil motta (IV) kolistin 300 mg CBA-belastningsdose, fulgt 12 timer senere av en vedlikeholdsdose på 150-180 mg CBA to ganger daglig basert på Crcl beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen. - Gruppe 2 (n=60): vil motta (IV) kolistin 300 mg CBA-belastningsdose etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 150-180 mg CBA to ganger daglig basert på Crcl beregnet ved bruk av Cockcroft -Gault-ligningen i tillegg til enterale poser med N-acetylcystein 1200 mg to ganger/dag (acetylcystein 600 mg poser produsert av South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Gruppe3 (n=60): vil motta (IV) kolistin 300 mg CBA-belastningsdose etterfulgt av en vedlikeholdsdose 150-180 mg CBA to ganger daglig basert på Crcl beregnet ved bruk av Cockcroft -Gault-ligningen i tillegg til enteral alfa-liponsyre 600 mg to ganger daglig ( thiotacid 600mg produsert av EVA PHARM) før måltider.

Hver pasient i studien vil bli utsatt for følgende:

1. Datainnsamling

Data vil bli samlet inn ved baseline og med jevne mellomrom fra pasientens medisinske filer for alle grupper, og dette inkluderer:

1. Pasienters demografiske (kjønn, alder, vekt), historier (sosiale, medisiner) og allerede eksisterende komorbide tilstander og infeksjonskilde.

b. Alvorlighetsskår for sykdomsevaluering (grunnlinje og på slutten) "Akut fysiologi og kronisk helsevurdering II (APACHE II-score), Sekvensiell organsviktvurdering (SOFA-score)" c- Alle kulturresultater og følsomheter. d-Bruken av andre potensielt nefrotoksiske legemidler vil bli registrert. 2- Laboratorieevaluering vil bli gjort initialt og annenhver dag frem til slutten av varigheten av kolistinbehandlingen i de 3 gruppene for følgende: Fullstendig blodtelling (CBC) inkludert total leukocyttantall (TLC), hemoglobin (Hgb), antall blodplater (PLT), inflammatoriske markører (C-reaktivt protein), urinproduksjon (UOP), nyrefunksjoner BUN, SCr, Crcl som kan forutsies ut fra serumkreatininverdi ved bruk av Cockcroft- Gault-ligning.

3- Vurderinger av vitale tegn inkludert (blodtrykk, hjertefrekvens, temperatur) ved baseline og annenhver dag til slutten av kolistinbehandlingen 4- Evaluering av kliniske resultater

-Vurdering av Colistin-indusert nefrotoksisitet

Alle pasienter i de 3 gruppene vil bli vurdert daglig for forekomst og alvorlighetsgrad av kolistinindusert nefrotoksisitet definert av KIDIGO, 2012 som:

Definisjon av Colistin-indusert nefrotoksisitet i henhold til KDIGO-staging (2012).

I tillegg vil følgende bli rapportert for alle pasienter:

- Gjennomsnittlig dose av kolistin brukt daglig i løpet av bruken. Gjennomsnittlig varighet av bruk av kolistin i henhold til type infeksjon og klinisk respons.

-Andre kliniske utfall: 5. Total lengde på ICU-opphold 6. Behov for dosemodifisering i henhold til kreatininclearance 7. Behov for hemodialyse 8. Dødelighet 4. Sikkerhetsvurdering: Alle bivirkninger vil bli overvåket og rapportert for de 3 gruppene