Efficacité et innocuité de la N-acétylcystéine par rapport à l'acide alpha-lipoïque dans la néphrotoxicité induite par la colistine
Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de la N-acétylcystéine par rapport à l'acide alpha-lipoïque sur l'apparition et la gravité de la néphrotoxicité induite par la colistine chez les patients gravement malades
Les infections nosocomiales causées par des bactéries Gram-négatives multirésistantes (MDR G-ve) représentent le problème le plus important auquel sont confrontés les patients gravement malades en soins intensifs. Les antibiotiques à large spectre disponibles comme la pénicilline, les fluoroquinolones, les aminosides et les β-lactamines ne parviennent pas à vaincre ces organismes agressifs. En conséquence, cela a conduit à reconsidérer d’anciens médicaments tels que la polymyxine B et la polymyxine E (également connue sous le nom de colistine) qui étaient auparavant considérés comme trop toxiques pour une utilisation clinique dans le traitement des bactéries MDR G-ve. La colistine peut être utilisée en monothérapie ou en association avec d'autres antibiotiques comme la tigécycline à forte dose, le carbapénème ou l'ampicilline/sulbactam à forte dose.
L'insuffisance rénale aiguë associée à la colistine (CA-AKI) est l'effet secondaire fréquemment observé chez les patients en soins intensifs traités par la colistine et pouvant conduire à l'arrêt du traitement. En conséquence, il est important de surveiller les fonctions rénales avant et pendant le traitement par la colistine afin de détecter les premiers signes d'atteinte rénale et de minimiser le dysfonctionnement rénal à long terme.
L'inflammation avec libération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) peut conduire à l'apoptose des cellules tubulaires rénales. Plusieurs études animales ont prouvé l'effet bénéfique de l'utilisation concomitante d'antioxydants comme la N-acétylcystéine et l'acide alpha-lipoïque dans la prévention ou l'atténuation de la néphrotoxicité induite par la colistine grâce à leurs puissants effets antioxydants. Par conséquent, un essai clinique sera réalisé pour évaluer l'efficacité et la sécurité du N. -acétylcystéine versus acide alpha-lipoïque dans la prévention de la néphrotoxicité induite par la colistine chez les patients gravement malades.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Les infections nosocomiales causées par des bactéries Gram-négatives multirésistantes (MDR G-ve), en particulier Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Klebsiella pneumonia, représentent aujourd'hui un problème de santé crucial qui augmente rapidement dans le monde entier.
Les antibiotiques efficaces disponibles, notamment la pénicilline à large spectre, les fluoroquinolones, les aminoglycosides et les β-lactamines (carbapénèmes, monobactames et céphalosporines), ne parviennent souvent pas à combattre ces organismes et le pipeline pharmaceutique est toujours confronté au problème du manque de nouveaux fragments. Les nouvelles et puissantes combinaisons d'antibiotiques β-lactame/β-lactamase « la tigécycline et d'autres combinaisons β-lactame/β-lactamase plus récentes et très coûteuses telles que la ceftazidime/avibactam, le méropénem/vaborbactam » suscitent des inquiétudes liées à leur coût élevé et à leur indisponibilité dans tous les pays. . De plus, ils sont inefficaces contre les CRE productrices de métallo-β-lactamase. En conséquence, cela a conduit à reconsidérer d'anciens médicaments tels que la polymyxine B et la polymyxine E (également connue sous le nom de colistine) qui étaient auparavant considérés comme trop toxiques pour une utilisation clinique dans le traitement des bactéries MDR G-ve. La colistine est réapparue pour le traitement. des infections graves causées par des bactéries Gram-négatives multirésistantes, en particulier Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia et Enterobacterales. La colistine en monothérapie ou les associations synergiques à base de colistine avec un carbapénème, de l'ampicilline/sulbactam à haute dose ou de la tigécycline à haute dose représentent l'option de dernier recours. pour vaincre le CR-GNB chez les patients gravement malades. La colistine (colistiméthate de sodium) est un promédicament inactif hydrolysé en colistine qui agit comme un détergent cationique et perturbe la membrane cytoplasmique bactérienne, entraînant une fuite de substances intracellulaires et la mort cellulaire.
Une lésion rénale aiguë associée à la colistine (CA-AKI) est fréquemment observée chez les patients en unité de soins intensifs (USI) traités par la colistine, en particulier chez les patients présentant un âge avancé, d'autres comorbidités, un dysfonctionnement rénal de base et des patients hémodynamiquement instables. La colistine est principalement éliminée par voie rénale et peut induire lésions rénales aiguës à un taux allant jusqu'à 53 % De nombreuses études ont discuté de la prévalence de la néphrotoxicité induite par la colistine. Une étude récente réalisée en 2023 a déclaré que l'incidence de la néphrotoxicité était de 44,9 % (IC à 95 % ; 37 % à 53 %) et que sa gravité, selon les lignes directrices KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) de 2012, était de stade 1 (47 %), de stade 2 ( 21%) et stage3 (31%). En conséquence, il est important de surveiller les fonctions rénales avant et pendant le traitement par la colistine afin de détecter les premiers signes d'atteinte rénale et de minimiser le dysfonctionnement rénal à long terme. La créatinine sérique (SCr) est couramment utilisée pour estimer la fonction rénale.
L'équation de Cockcroft-Gault est la formule la plus courante pour déterminer la clairance de la créatinine, qui estime le débit de filtration glomérulaire (DFG). Bien que la clairance de la créatinine puisse surestimer le DFG de (10 à 20 %), elle reste néanmoins la norme pour les ajustements posologiques des médicaments.
Par conséquent, il est important de surveiller les fonctions rénales avant et pendant le traitement par la colistine afin de détecter les premiers signes d'insuffisance rénale.
Inflammation avec libération de nombreuses cytokines dans les cellules des tubules rénaux, stress oxydatif, libération accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). En outre, une production excessive de radicaux libres et un faible niveau d’antioxydants conduisent à l’apoptose des cellules tubulaires rénales avec un effet sur les mitochondries en tant que site principal de dommage.
Le mécanisme de néphrotoxicité induite par la colistine est similaire à celui de la néphrotoxicité induite par le produit de contraste, à l'effet néphrotoxique du méthotrexate/cisplatine (MTX/CPT) et à la néphrotoxicité induite par la vancomycine.
Dans plusieurs études animales, l'utilisation concomitante d'antioxydants tels que la N-acétylcystéine, l'acide alpha-lipoïque, la vitamine E, la mélatonine et l'acide ascorbique avec la colistine a montré des résultats prometteurs dans la prévention ou l'atténuation de la néphrotoxicité induite par la colistine grâce à leurs puissants effets antioxydants qui diminuent les niveaux de ROS et cellulaire. apoptose.
La NAC agit comme un précurseur du glutathion qui joue un rôle important dans l'augmentation de l'activité de la glutathion S-transférase, réduisant ainsi le stress oxydatif en neutralisant les ROS. Des études animales ont montré que la N-acétylcystéine semble jouer un rôle bénéfique dans la restauration des lésions oxydantes causées par la colistine. et la prévention de la néphrotoxicité induite par la colistine grâce à son effet antioxydant. Néanmoins, une étude clinique a montré que la N-acétylcystéine à la dose de 1 200 mg/jour n'avait aucun effet sur la prévention de la néphrotoxicité induite par la colistine. Une double dose de N-acétylcystéine (1 200 mg par voie orale deux fois par jour) semble être plus efficace que la dose standard (600 mg par voie orale deux fois par jour) pour prévenir la néphrotoxicité associée aux agents de contraste.
En outre, l'efficacité de la NAC dans la prévention de la néphrotoxicité induite par la vancomycine a été démontrée dans un essai clinique contrôlé randomisé en 2020. Le mécanisme de la néphrotoxicité induite par la colistine est similaire à celui du contraste et de l'acide alpha-lipoïque de la vancomycine (ALA) connu sous le nom d'acide thioctique. 600 mg deux fois par jour "est un composé organosulfuré présent dans les mitochondries. Il est nécessaire à de nombreuses fonctions enzymatiques et peut prévenir la néphrotoxicité grâce à ses fortes propriétés antioxydantes qui agissent comme un piégeur de radicaux libres et un régénérateur d'antioxydants endogènes. Jusqu'à présent, une seule étude sur des rats a démontré que l'ALA est une stratégie efficace pour atténuer la néphrotoxicité induite par la colistine grâce à son puissant effet antioxydant.
Une étude animale sur des rats a prouvé que le puissant antioxydant, l'acide alpha-lipoïque (10 mg/kg), atténuait la néphrotoxicité induite par le MTX/CPT en améliorant les activités des enzymes mitochondriales et en diminuant les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène. Le mécanisme de néphrotoxicité induite par la colistine est similaire à celui du méthotrexate/cisplatine.
Objectifs : Évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une dose élevée de N-acétylcystéine par rapport à l'acide alpha-lipoïque sur l'apparition et la gravité de la néphrotoxicité induite par la colistine chez les patients gravement malades en évaluant les éléments suivants :
Paramètres d'efficacité :
- Occurrence et gravité de la néphrotoxicité
- Résultats cliniques (séjour en soins intensifs, mortalité, modification de dose et nécessité de dialyse)
Paramètres de sécurité :
- Occurrence des MRA Méthodologie
Conformément à notre protocole, les patients gravement malades ≥ 18 ans se présentant au service de médecine de soins intensifs des hôpitaux universitaires du Caire et débutant un traitement par colistine pour une infection bactérienne à Gram négatif multirésistante suspectée ou confirmée (par culture) sera recrutée.
180 patients éligibles seront répartis au hasard selon un rapport 1:1:1 à l'aide d'une séquence générée par ordinateur à l'un des 3 groupes suivants :
- Groupe 1 (n = 60) : recevra (IV) une dose de charge de colistine de 300 mg d'ABC, suivie 12 heures plus tard d'une dose d'entretien de 150 à 180 mg d'ABC deux fois par jour sur la base du Crcl calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault. - Groupe 2 (n = 60) : recevra (IV) une dose de charge de 300 mg de CBA de colistine suivie d'une dose d'entretien de 150 à 180 mg de CBA deux fois par jour sur la base du Crcl calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault en plus des sachets entéraux de N-acétylcystéine 1 200 mg deux fois/jour (sachets d'acétylcystéine de 600 mg produits par South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
- Groupe 3 (n = 60) : recevra (IV) une dose de charge de 300 mg d'ABC de colistine suivie d'une dose d'entretien de 150 à 180 mg d'ABC deux fois par jour sur la base du Crcl calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault en plus de l'acide alpha-lipoïque entéral 600 mg deux fois par jour ( thiotacide 600 mg produit par EVA PHARM) avant les repas.
Chaque patient de l'étude sera soumis aux éléments suivants :
1. Collecte de données
Les données seront collectées au départ et à intervalles réguliers à partir des dossiers médicaux des patients pour tous les groupes et cela comprend :
- Données démographiques des patients (sexe, âge, poids), antécédents (sociaux, médicaments) et conditions comorbides préexistantes et source d'infection.
b. Scores de gravité pour l'évaluation de la maladie (de base et à la fin) « Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique II (score APACHE II), évaluation séquentielle des défaillances organiques (score SOFA) » c- Tous les résultats de culture et susceptibilités. d-L'utilisation d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques sera enregistrée 2- Une évaluation biologique sera effectuée dans un premier temps et tous les deux jours jusqu'à la fin de la durée du traitement par la colistine dans les 3 groupes pour les éléments suivants : Formule sanguine complète (CBC) incluant le total numération leucocytaire (TLC), hémoglobine (Hgb), numération plaquettaire (PLT), marqueurs inflammatoires (protéine C-réactive), débit urinaire (UOP), fonctions rénales BUN, SCr, Crcl qui peuvent être prédites à partir de la valeur de la créatinine sérique à l'aide de Cockcroft- Équation de Gault.
3- Évaluations des signes vitaux, notamment (tension artérielle, fréquence cardiaque, température) au départ et tous les deux jours jusqu'à la fin du traitement par la colistine 4- Évaluation des résultats cliniques
-Évaluation de la néphrotoxicité induite par la colistine
Tous les patients des 3 groupes seront évalués quotidiennement pour la survenue et la gravité de la néphrotoxicité induite par la colistine définie par le KIDIGO, 2012 comme :
Définition de la néphrotoxicité induite par la colistine selon la classification KDIGO (2012).
De plus, les éléments suivants seront signalés pour tous les patients :
- Dose moyenne de colistine utilisée quotidiennement pendant toute la durée de son utilisation. Durée moyenne d'utilisation de la colistine selon le type d'infection et la réponse clinique.
-Autres résultats cliniques : 5. Durée totale des séjours en soins intensifs 6. Nécessité de modifier la dose en fonction de la clairance de la créatinine 7. Nécessité d'une hémodialyse 8. Mortalité 4. Évaluation de la sécurité : tous les effets indésirables des médicaments seront surveillés et signalés pour les 3 groupes
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Cairo, Egypte
- Critical Care Medicine Department,Cairo University Hospitals
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
- Patients adultes ≥ 18 ans
- Patients gravement malades commençant un traitement par colistine pour une infection bactérienne à Gram négatif multirésistante suspectée ou confirmée selon la culture
Critères d'exclusion :
- Le patient est en AKI selon les directives KDIGO de 2012 KDIGO.org. Consulté le 17/2/2024)
- Tout trouble rénal, y compris (glomérulonéphrite, maladie polykystique des reins, calculs rénaux, néphrite interstitielle, sténose de l'artère rénale et carcinome rénal).
- Allergie connue à la colistine, à la N-acétylcystéine ou à l'acide alpha-lipoïque
- Patients présentant des facteurs nécessitant un NPO (rien par voie orale)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Aucune intervention: Groupe (1) : colistine uniquement
Groupe 1 (n = 60) : recevra (IV) une dose de charge de colistine de 300 mg d'ABC, suivie 12 heures plus tard d'une dose d'entretien de 150 à 180 mg d'ABC deux fois par jour sur la base du Crcl calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
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Expérimental: Groupe (2) : colistine et N-acétylcystéine
Groupe 2 (n = 60) : recevra (IV) une dose de charge de 300 mg de CBA de colistine suivie d'une dose d'entretien de 150 à 180 mg de CBA deux fois par jour sur la base du Crcl calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault en plus des sachets entéraux de N-acétylcystéine 1 200 mg deux fois/jour (sachets d'acétylcystéine de 600 mg produits par South Egypt Drug Industries Company, SEDICO)
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Groupe 2 (n = 60) : (IV) colistine 300 mg de CBA, dose de charge puis dose d'entretien de 150 à 180 mg de CBA deux fois par jour sur la base de la Crcl calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault en plus de sachets entéraux de N-acétylcystéine 1 200 mg deux fois/jour.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe(3) : colistine et acide alpha-lipoïque
Groupe 3 (n = 60) : recevra (IV) une dose de charge de 300 mg d'ABC de colistine suivie d'une dose d'entretien de 150 à 180 mg d'ABC deux fois par jour sur la base du Crcl calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault en plus de l'acide alpha-lipoïque entéral 600 mg deux fois par jour ( thiotacide 600mg produit par EVA PHARM) avant les repas .
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Groupe 3 (n = 60) : (IV) colistine 300 mg de CBA, dose de charge puis dose d'entretien 150 à 180 mg de CBA deux fois par jour sur la base de la Crcl calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault en plus de l'acide alpha-lipoïque entéral 600 mg deux fois/jour.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Apparition d'une néphrotoxicité induite par la colistine
Délai: À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'arrêt de la colistine, selon la première éventualité, jusqu'à 14 jours
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La créatinine sérique des patients sera suivie quotidiennement et le calcul de la clairance de la créatinine sera effectué quotidiennement pendant la colistine/colistine et l'utilisation interventionnelle de médicaments en USI.
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À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'arrêt de la colistine, selon la première éventualité, jusqu'à 14 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nécessité d'une modification de dose ou d'une hémodialyse
Délai: À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'arrêt de la colistine, selon la première éventualité, jusqu'à 14 jours
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Tous les patients seront suivis quotidiennement pour la nécessité d'un ajustement de la dose ou d'une hémodialyse en fonction de la clairance de la créatinine calculée à partir de la valeur de la créatinine sérique mesurée quotidiennement.
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À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'arrêt de la colistine, selon la première éventualité, jusqu'à 14 jours
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Mortalité
Délai: À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, jusqu'à 30 jours
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Mesurer si le patient va mourir ou sortir de l'USI
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À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, jusqu'à 30 jours
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Durée du séjour en soins intensifs depuis le début du traitement par colistine/colistine et médicament interventionnel
Délai: À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, jusqu'à 30 jours
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Mesurer la durée du séjour en soins intensifs à partir de la colistine/colistine et de l'initiation du traitement interventionnel
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À partir de la date de randomisation jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, jusqu'à 30 jours
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Durée totale du séjour en soins intensifs
Délai: À partir de l'admission en soins intensifs jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, jusqu'à 90 jours
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Mesure de la durée totale du séjour du patient en USI
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À partir de l'admission en soins intensifs jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, jusqu'à 90 jours
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Incidence et fréquence d'apparition des événements indésirables liés aux médicaments interventionnels
Délai: À partir de l'ajout des médicaments interventionnels à la colistine jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'arrêt de la colistine, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 14 jours
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Enregistrez l'incidence et le nombre d'occurrences des effets indésirables des médicaments interventionnels (N-acétylcystéine ou acide alpha-lipoïque).
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À partir de l'ajout des médicaments interventionnels à la colistine jusqu'à la sortie du patient en soins intensifs, le décès quelle qu'en soit la cause ou l'arrêt de la colistine, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 14 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dina H El Adly, MSc, Critical Care Medicine Department, Cairo University Hospitals, Cairo, Egypt
- Directeur d'études: Lamia M El Wakeel, PhD, Department of Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Ain Shams University,Cairo, Egypt
Publications et liens utiles
Publications générales
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, Mcintyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, Wiersinga WJ, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Coz Yataco A, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Moller MH, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puskarich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021 Nov;47(11):1181-1247. doi: 10.1007/s00134-021-06506-y. Epub 2021 Oct 2. No abstract available.
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