N-asetyylikysteiinin teho ja turvallisuus alfa-lipoiinihappoa vastaan ​​kolistiinin aiheuttamassa munuaistoksessa

Monelle lääkkeelle resistenttien gramnegatiivisten bakteerien (MDR G-ve) aiheuttamat sairaalainfektiot, erityisesti Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ja Klebsiella-keuhkokuume, ovat ratkaiseva nopeasti kasvava terveysongelma maailmanlaajuisesti nykyään.

Käytettävissä olevat tehokkaat antibiootit, mukaan lukien laajakirjoiset penisilliinit, fluorokinolonit, aminoglykosidit ja β-laktaamit (karbapeneemit, monobaktaami ja kefalosporiinit), eivät useinkaan pysty torjumaan näitä organismeja, ja lääketeollisuudessa on edelleen uusien osien puute. Uudet ja tehokkaat β-laktaami/β-laktamaasiyhdistelmät antibiootit "Tigesykliini ja muut uudemmat erittäin kalliit β-laktaami/β-laktamaasiyhdistelmät, kuten keftatsidiimi/avibaktaami, meropeneemi/vaborbaktaami" ovat huolissaan niiden korkeista kustannuksista ja saatavuudesta kaikissa maissa. . Lisäksi ne ovat tehottomia Metallo-β-laktamaasia tuottavaan CRE:hen. Näin ollen tämä johti vanhojen lääkkeiden, kuten polymyksiini B:n ja polymyksiini E:n (tunnetaan myös nimellä kolistiini), uudelleenarviointiin, joita pidettiin aiemmin liian myrkyllisinä kliiniseen käyttöön MDR G-ve -bakteerien hoidossa. Colistin on tullut uudelleen hoitoon. useille lääkkeille resistenttien gramnegatiivisten bakteerien, erityisesti Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia ja Enterobacterales, aiheuttamat vakavat infektiot. Kolistiini-monoterapia tai kolistiinipohjaiset synergistiset yhdistelmät karbapeneemin, suuriannoksisen ampisilliinin/sulbaktaamin tai korkean annoksen kanssa ovat viimeinen vaihtoehto. CR-GNB:n voittamiseksi kriittisesti sairailla potilailla. Kolistiini (kolistimetaattinatrium) on inaktiivinen aihiolääke, joka hydrolysoituu kolistiiniksi, joka toimii kationisena pesuaineena ja hajottaa bakteerien sytoplasman kalvon, mikä johtaa solunsisäisten aineiden vuotamiseen ja solukuolemaan.

Kolistiiniin liittyvää akuuttia munuaisvauriota (CA-AKI) havaitaan usein tehohoitoyksikön (ICU) potilailla, joita hoidetaan kolistiinilla, erityisesti potilailla, joilla on iäkäs, muita liitännäissairauksia, munuaisten vajaatoimintaa ja hemodynaamisesti epästabiileja potilaita. Kolistiini eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta ja voi aiheuttaa akuutti munuaisvaurio jopa 53 % Monissa tutkimuksissa on käsitelty kolistiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden yleisyyttä. Eräässä äskettäin vuonna 2023 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että munuaistoksisuuden ilmaantuvuus oli 44,9 % (95 % CI; 37 % - 53 %) ja sen vakavuus munuaissairauksia parantavien maailmanlaajuisten tulosten (KDIGO) ohjeiden mukaan vuonna 2012 oli vaihe 1 (47 %), vaihe 2 ( 21 %) ja vaihe 3 (31 %). Sen vuoksi on tärkeää seurata munuaisten toimintaa ennen kolistiinihoitoa ja sen aikana munuaisvaurion varhaisten merkkien havaitsemiseksi ja pitkäaikaisen munuaisten vajaatoiminnan minimoimiseksi. Seerumin kreatiniinia (SCr) käytetään yleisesti munuaisten toiminnan arvioinnissa.

Cockcroft-Gault-yhtälö on yleisin kaava kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi, joka arvioi glomerulussuodatusnopeuden (GFR). Vaikka kreatiniinipuhdistuma saattaa yliarvioida GFR:n (10-20 %), se on silti standardi lääkeannostuksen säätämisessä.

Sen vuoksi on tärkeää seurata munuaisten toimintaa ennen kolistiinihoitoa ja sen aikana munuaisvaurion varhaisten merkkien havaitsemiseksi.

Tulehdus, johon liittyy monien sytokiinien vapautuminen munuaisten tubulussoluihin, oksidatiivinen stressi, lisääntynyt reaktiivisten happilajien (ROS) vapautuminen. Myös liiallinen vapaiden radikaalien tuotanto ja alhainen antioksidanttitaso, jotka johtavat munuaisten tubulussolujen apoptoosiin, mikä vaikuttaa mitokondrioihin ensisijaisena vauriokohtana.

Kolistiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden mekanismi on samanlainen kuin kontrastin aiheuttaman nefrotoksisuuden, metotreksaatin/sisplatiinin (MTX/CPT) ja vankomysiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden mekanismi.

Useissa eläintutkimuksissa antioksidanttien, kuten N-asetyylikysteiinin, alfalipoiinihapon, E-vitamiinin, melatoniinin ja askorbiinihapon, samanaikainen käyttö kolistiinin kanssa on osoittanut lupaavia tuloksia kolistiinin aiheuttaman munuaistoksisuuden ehkäisyssä tai vaimentamisessa niiden voimakkaiden antioksidanttivaikutusten ansiosta, jotka alentavat ROS-tasoja ja soluja. apoptoosi.

NAC toimii glutationin esiasteena, jolla on tärkeä rooli glutationi-S-transferaasin aktiivisuuden lisäämisessä, joka vähentää oksidatiivista stressiä neutraloimalla ROS:a. Eläintutkimuksissa havaittiin, että N-asetyylikysteiinillä näyttää olevan hyödyllinen rooli kolistiinin aiheuttaman hapetusvaurion palauttamisessa. ja kolistiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden ehkäisy sen antioksidanttisella vaikutuksella. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että N-asetyylikysteiinillä 1 200 mg/vrk ei ollut vaikutusta kolistiinin aiheuttaman munuaistoksisuuden ehkäisyyn. Kaksinkertainen N-asetyylikysteiiniannos (1200 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) näytti olevan tehokkaampi kuin normaali annos (600 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) estämään varjoaineeseen liittyvää munuaistoksisuutta.

Myös NAC:n teho vankomysiinin aiheuttaman munuaistoksisuuden ehkäisyssä osoitettiin satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa vuonna 2020. Kolistiinin aiheuttaman munuaistoksisuuden mekanismi on samanlainen kuin varjoaineen ja vankomysiinin alfalipoiinihapon (ALA), joka tunnetaan nimellä tioktiinihappo. 600 mg kahdesti vuorokaudessa "on organorikkiyhdiste, joka löytyy mitokondrioista. Se on välttämätön monille entsymaattisille toiminnoille ja voi estää munuaistoksisuutta vahvojen antioksidanttiominaisuuksiensa ansiosta, jotka toimivat vapaiden radikaalien sieppaajana ja endogeenisten antioksidanttien regeneraattorina. Tähän mennessä vain yksi rotilla tehty tutkimus on osoittanut, että ALA on tehokas strategia kolistiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden lievittämiseen sen vahvan antioksidanttivaikutuksen ansiosta.

Rotilla tehty eläintutkimus osoitti, että voimakas antioksidantti, alfa-lipoiinihappo (10 mg/kg), heikensi MTX/CPT:n indusoimaa munuaistoksisuutta tehostamalla mitokondrioiden entsyymien toimintaa ja vähentämällä reaktiivisten happilajien tasoja. Kolistiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden mekanismi on samanlainen kuin metotreksaatin/sisplatiinin.

Tavoitteet: Arvioida suuriannoksisen N-asetyylikysteiinin tehoa ja turvallisuutta alfa-lipoiinihappoon verrattuna kolistiinin aiheuttaman munuaistoksisuuden esiintyvyyden ja vakavuuden suhteen kriittisesti sairailla potilailla arvioimalla seuraavat seikat:

1. Tehokkuusparametrit:

   • Nefrotoksisuuden esiintyminen ja vakavuus
   • Kliiniset tulokset (tehohoitoyksikössä oleskelu, kuolleisuus, annoksen muuttaminen ja dialyysin tarve)

2. Turvallisuusparametrit:

   • ARDs-metodologian esiintyminen

   • Protokollamme mukaisesti rekrytoidaan kriittisesti sairaita ≥ 18-vuotiaita potilaita, jotka saapuvat Kairon yliopistollisten sairaaloiden tehohoidon osastolle ja aloittavat kolistiinihoidon epäillyn tai vahvistetun monilääkeresistenssin gramnegatiivisen bakteeri-infektion vuoksi (viljelmää kohti).

     180 tukikelpoista potilasta jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1:1 tietokoneella luotua sekvenssiä käyttäen johonkin seuraavista kolmesta ryhmästä:

   • Ryhmä 1 (n = 60): saavat (IV) kolistiinia 300 mg CBA-latausannoksen, jota seuraa 12 tuntia myöhemmin ylläpitoannos 150-180 mg CBA:ta kahdesti päivässä Cockcroft-Gault-yhtälön avulla lasketun Crcl:n perusteella. - Ryhmä 2 (n = 60): saavat (IV) kolistiinia 300 mg CBA-latausannoksen, jota seuraa ylläpitoannos 150-180 mg CBA kahdesti päivässä Cockcroft-Gault-yhtälön avulla lasketun Crcl:n perusteella enteraalisten N-asetyylikysteiinipussien lisäksi 1200 mg kahdesti päivässä (asetyylikysteiinin 600 mg pussit, valmistaja South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Ryhmä 3 (n = 60): saavat (IV) kolistiinia 300 mg CBA-latausannoksen ja sen jälkeen ylläpitoannoksen 150-180 mg CBA:ta kahdesti päivässä Cockcroft-Gault-yhtälön avulla lasketun Crcl:n perusteella enteraalisen alfalipoiinihapon 600 mg kahdesti vuorokaudessa lisäksi ( EVA PHARMin valmistama tiotasidi 600mg) ennen ateriaa.

Jokaiselle tutkimukseen osallistuvalle potilaalle suoritetaan seuraavat:

1. Tiedonkeruu

Tiedot kerätään lähtötilanteessa ja säännöllisin väliajoin potilaiden lääketieteellisistä tiedostoista kaikista ryhmistä, ja tämä sisältää:

1. Potilaiden demografiset tiedot (sukupuoli, ikä, paino), historia (sosiaaliset, lääkkeet) ja olemassa olevat samanaikaiset sairaudet ja infektion lähde.

b. Sairauden arvioinnin vakavuuspisteet (perustilanteessa ja lopussa) "Akuutti fysiologia ja krooninen terveysarviointi II (APACHE II -pisteet), peräkkäinen elinten vajaatoiminnan arviointi (SOFA-pistemäärä)" c- Kaikki viljelytulokset ja herkkyydet. d-Muiden mahdollisesti nefrotoksisten lääkkeiden käyttö kirjataan. 2- Laboratorioarviointi tehdään aluksi ja joka toinen päivä kolistiinihoidon keston loppuun asti kolmessa ryhmässä seuraaville: Täydellinen verenkuva (CBC), mukaan lukien kokonaisarvo leukosyyttimäärä (TLC), hemoglobiini (Hgb), verihiutaleiden (PLT) määrä, tulehdusmerkkiaineet (C-reaktiivinen proteiini), virtsan eritys (UOP), munuaisten toiminta BUN, SCr , Crcl, jotka voidaan ennustaa seerumin kreatiniiniarvosta Cockcroft- Gaultin yhtälö.

3- Elintoimintojen arvioinnit mukaan lukien (verenpaine, syke, lämpötila) lähtötilanteessa ja joka toinen päivä kolistiinihoidon loppuun asti 4- Kliinisten tulosten arviointi

-Kolistiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden arviointi

Kaikilta kolmen ryhmän potilailta arvioidaan päivittäin kolistiinin aiheuttaman munuaistoksisuuden esiintyminen ja vakavuus, jonka KIDIGO 2012 on määritellyt seuraavasti:

Kolistiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden määritelmä KDIGO-vaiheen (2012) mukaan.

Lisäksi seuraavat tiedot ilmoitetaan kaikista potilaista:

- Keskimääräinen päivittäinen kolistiiniannos sen käytön aikana. Kolistiinin käytön keskimääräinen kesto infektiotyypin ja kliinisen vasteen mukaan.

-Muut kliiniset tulokset: 5. Tehohoitojaksojen kokonaiskesto 6. Tarve muuttaa annosta kreatiniinipuhdistuman mukaan 7. Hemodialyysin tarve 8. Kuolleisuus 4. Turvallisuusarviointi: Kaikkia lääkkeiden haittavaikutuksia seurataan ja niistä raportoidaan kolmelle ryhmälle.